Waldenstromova nemoc (anémie): makroglobulinémie, příznaky, léčba, komplikace

Waldenstromova makroglobulinémie je vzácně uznávanou patologií mezi nehematology.

Obtíže diagnostiky a pochopení mechanismů jejího vývoje, vzácný výskyt patologie v běžné populaci způsobují potíže při identifikaci Waldenstromovy choroby v jakékoli fázi vyšetření pacienta.

Když mluvíme o Waldenstromově makroglobulinémii, nelze nezmínit téma monoklonálních gamapatií neznámé geneze.

Monoklonální gamapatie je skupina onemocnění, jejichž společným znakem je sekrece patologického imunoglobulinu zvaného monoklonální protein (imunoglobuliny jedné třídy a/nebo jednoho typu, změněné ve své chemické struktuře, molekulové hmotnosti a imunologických vlastnostech, které jsou syntetizovány v nadbytku) [1,2].

Nástup monoklonální gamapatie je spojen s výskytem monoklonálních imunoglobulinů vylučovaných změněnými B buňkami v krevním séru a/nebo moči. Vznik takového klonu je spojen s produkcí různých typů imunoglobulinů.

Vzhledem k významné prevalenci monoklonální gamapatie neznámé geneze v populaci (vyskytuje se u 3 % osob starších 50 let a u 50 % osob starších 70 let) je identifikace pacientů s vysokým rizikem progrese velmi klinický význam [1].

Dysfunkce B lymfocytů se může objevit u různých chronických infekcí, autoimunitních onemocnění, imunodeficitních stavů a ​​amyloidózy. Monoklonální gamapatii neznámé geneze lze přitom považovat za prekancerózní stav s rizikem progrese 1 % ročně do mnohočetného myelomu nebo jiných nádorových onemocnění lymfoidního původu (například Waldenstromova makroglobulinémie).

Ve většině případů je onemocnění stabilní, ale v některých situacích může během krátké doby dojít k progresi do amyloidózy, idiopatické Bence Jonesovy proteinurie, mnohočetného myelomu nebo Waldenstromovy choroby.

Charakteristickými znaky premaligní monoklonální gamapatie neznámého původu jsou přítomnost monoklonálního imunoglobulinu méně než 30 g/l v séru a/nebo moči, méně než 10 % plazmatických buněk v kostní dřeni a přítomnost kritérií, jako je hyperkalcémie, anémie, renální postižení, nebo syndrom hyperviskozity spojený s proliferací patologického imunoglobulinu, přítomnost ložisek destrukce v kostech [1,2].

Význam studia Waldenstromovy makroglobulinémie

Waldenstromova makroglobulinémie (WM) je B-buněčný lymfoplasmacytický lymfom s převažujícím postižením kostní dřeně a sekrecí monoklonálního imunoglobulinu M (IgM). Paraproteinemická hemoblastóza s nádorovou proliferací v kostní dřeni a lymfatických uzlinách.

Při studiu histologického obrazu kostní dřeně je detekována infiltrace malými lymfocyty, plazmocytoidními buňkami a plazmatickými buňkami [3].

Waldenstromova makroglobulinémie tvoří asi 2 % všech hemoblastóz s incidencí 2 až 5 případů na 1 milion obyvatel za rok. Maximum výskytu se vyskytuje v šesté až sedmé dekádě života s mediánem věku 63 let, vzácně se vyskytuje u pacientů do 40 let věku postiženi v 55–70 % případů [3,4].

Důvody vývoje této patologie nejsou přesně známy, ale na faktory, které zvyšují pravděpodobnost rozvoje, zahrnují: [3]

• genetická predispozice;
• defekty supresorové funkce T-buněk;
• vliv záření, chemických mutagenů a virů (např. virus hepatitidy C, virus lidské imunodeficience);
• anamnéza IgM monoklonální gamapatie neurčené (nespecifikované) geneze.

Většina pacientů s Waldenstromovou makroglobulinémií má příznaky závislé na nádorové infiltraci nebo přítomnosti sérového monoklonálního proteinu. Závažná infiltrace kostní dřeně vede k cytopenii a progresivní anémii nádorové buňky mohou infiltrovat lymfatické uzliny, játra a slezinu.

Syndrom hyperviskozity je charakteristickým znakem Waldenstromovy makroglobulinémie, která je charakterizována krvácením, oftalmologickými, neurologickými a kardiovaskulárními příznaky [4].

Kritéria pro Waldenstromovu chorobu zahrnují primární a sekundární [3,5].

Hlavní:

• Detekce monoklonálního IgM v krvi (bez ohledu na hladinu paraproteinu).
• Infiltrace kostní dřeně malými lymfocyty, plazmocytoidními buňkami a plazmatickými buňkami (difuzní, intersticiální nebo nodulární).

Další:

• Drobná lymfadenopatie s ověřeným poškozením kostní dřeně, přítomnost M-proteinu.

Klinický případ Waldenstromovy choroby u staršího pacienta [6]

Stížnosti a stav pacienta při úvodní návštěvě

Do Ruského státního vědeckého a klinického centra pro ambulantní péči přišel v roce 79 2012letý pacient. Pacient si stěžoval na středně silné bolesti ramenních, kolenních a kyčelních kloubů. Dále zaznamenala stížnosti na bolesti malých a velkých kloubů, které pacientku trápily 6 let. Nebyla pozorována ranní ztuhlost ani lokální známky zánětu.

Odchylky zjištěné při úvodním vyšetření pacienta:

Tabulka 1.

Zůstaňte v obraze s Medpointem

Nejlepší články posíláme jednou týdně

Zjištěné změny nám umožnily podezření na paraproteinémii u pacienta.

Dynamika obtíží a stav pacienta

Ve čtvrtém roce onemocnění pacientka podstoupila ústavní vyšetření k upřesnění diagnózy z důvodu zhoršení stavu pacienta (zvyšovaly se stížnosti na bolesti v různých lokalizacích a progredující celková slabost). Po celá léta onemocnění se ukazatele hyperprodukce imunoglobulinů držely ve stejných mezích, ale zvyšovala se hladina revmatoidního faktoru a dosáhla hodnoty 140 U/ml.

Tabulka 2.

Diferenciální diagnostika

Absence dynamiky zánětlivých změn v kloubech, erozivní léze kloubních povrchů, typické rentgenové změny a protilátky proti citrulinovému peptidu umožnily vyloučit revmatoidní artritidu a vzít v úvahu zvýšení hladiny revmatoidního faktoru v kombinaci s dalšími laboratorními abnormalitami jako projev smíšené kryoglobulinémie.

Podle myelogramu byl počet plazmatických buněk v přijatelných mezích. Nebyly nalezeny žádné shluky plazmatických buněk, které by nepodporovaly diagnózu lymfoplazmocytárního lymfomu. Neobjevila se ani ložiska destrukce v plochých kostech, známky poškození ledvin, srdce amyloidem ani depozita amyloidu v podkožním tuku.

Na základě několika let přetrvávajících změn krevních proteinových frakcí při nepřítomnosti paraproteinů v moči byla stanovena diagnóza: monoklonální gamapatie neznámé geneze.

Diagnostika Waldenstromovy makroglobulinémie u pacienta

O dva roky později při vyšetření při plánované hospitalizaci byla na myelogramu zjištěna středně závažná lymfoidní infiltrace (až 2 %), především v důsledku zralých lymfoidních elementů zvýšení podílu lymfocytárního zárodku, zvýšení počtu plazmatických buněk s byl zjištěn výskyt atypických buněk. Změny zjištěné u tohoto pacienta umožnily diagnostikovat Waldenstromovu makroglobulinémii.

Závěry

Navzdory srovnatelné vzácnosti této patologie v obecné populaci je podíl Waldenstromovy makroglobulinémie mezi staršími lidmi poměrně vysoký. Tato skutečnost vyžaduje práci multidisciplinárního týmu již v ambulantní fázi pro včasné odhalení onemocnění a poskytnutí pomoci pacientům. Včasný záchyt onemocnění je nezbytný pro prodloužení délky života starších pacientů a zlepšení jeho kvality.

Tento klinický případ je orientační, protože odráží hlavní obtíže v diagnostice a léčbě pacientů s Waldenstromovou makroglobulinémií.

Pacienti s paraproteinémií, monoklonálními gamapatiemi neznámého původu by měli být pečlivě sledováni. K proměně těchto stavů je nutné vyvinout ostražitost, která je následována zhoršením prognózy pacientů.

1. Kožich Zh.M., Smirnová L.A., Martinkov V.N. Monoklonální gamapatie blíže nespecifikované geneze a mnohočetný myelom v praxi terapeuta // Problémy zdraví a ekologie. 2020. č. 1 (63). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/monoklonalnaya-gammapatiya-neutochnennogo-geneza-i-mnozhestvennaya-mieloma-v-praktike-terapevta (datum přístupu: 27.01.2022). MDT: 616.155.392.2-2.006.441-002.18.

2. Fiyas A.T. Základy klinické hematologie: učebnice / A.T. Fiyas, I.R. Ruff. – Minsk: Higher School, 2013. – 272 s. URL: https://biblioclub.ru/index.php?page=book&id=448211 MDT: 616.15(075.8).

3. Klinická doporučení Waldenstromova makroglobulinémie. 2020.

4. Kyle RA, Ansell SM, Kapoor P. Prognostické faktory a indikace léčby Waldenströmovy makroglobulinémie. Best Pract Res Clin Haematol. června 2016; 29(2): 179–186. DOI: 10.1016/j.beha.2016.08.014. Epub 2016 23. srpna. PMID: 27825464; PMCID: PMC5117990.

5. Demina E.A. a kol. Obecné principy diagnostiky lymfomů // Ruské klinické pokyny pro diagnostiku a léčbu maligních lymfoproliferativních onemocnění; vyd. I.V. Poddubnoy, V.G. Savčenková. 2018. S. 9–27.

6. N.Ya. Dzeranova, E.Yu. Kudrjašovová, A.V. Nikitina, V.A. Isakov. Waldenstromova makroglobulinémie: diagnostika v klinické praxi. Medicína: teorie a praxe. 2018. č. 3. MDT: 616-006.44.

Waldenstromova makroglobulinémie – je B-buněčný lymfoplasmacytický lymfom, při kterém se do krve vylučuje velké množství monoklonálního imunoglobulinu M (IgM). Klinický obraz je extrémně rozmanitý a zahrnuje svědění kůže, syndrom hyperviskozity krve a hyperplastický syndrom. V diagnostice makroglobulinémie je rozhodující průkaz monoklonálního IgM v plazmě a histologické vyšetření aspirátu kostní dřeně. K léčbě se používají monoklonální protilátky, kombinace cytostatik, glukokortikosteroidy a plazmaferéza.

ICD-10

C88.0 Waldenstromova makroglobulinémie

• Příčiny
• Patogeneze
• Klasifikace
• Příznaky Waldenstromovy makroglobulinémie
  • Časté příznaky
  • Hyperviskozitní syndrom (HVS)
  • Konzervativní léčba
  • chirurgická léčba
  • Experimentální léčba

  Přehled

  Waldenstromova makroglobulinémie (makroglobulinemická retikulóza, lymfoplazmocytární leukémie) je maligní hematologické onemocnění ze skupiny monoklonálních gamapatií s dominujícím poškozením kostní dřeně, které má poměrně příznivou prognózu. Poprvé ji popsal v roce 1944 švédský lékař Jan Waldenström. Patologie je rozšířená, míra výskytu se pohybuje od 2 do 5 případů na 1 000 000 lidí. Průměrný věk debutu je asi 65 let. Postiženi jsou převážně muži, poměr k ženám je 2:1.

  

  Příčiny

  Přesná příčina Waldenstromovy makroglobulinémie je stále neznámá. Je navržena role defektní supresorové funkce T-buněk, vliv chemických mutagenů a radiační expozice. Stále častěji se diskutuje o etiologickém významu chronické perzistence virů hepatitidy C a HIV. Žádná teorie však dosud nebyla podpořena přesvědčivými důkazy.

  Přibližně u poloviny pacientů byly zjištěny chromozomální abnormality – delece dlouhého raménka chromozomu 6 (del6q21 nebo del6q25). Lidé s touto mutací mají závažnější prognózu. U 90 % pacientů je zjištěna somatická mutace myeloidního diferenciačního faktoru (MYD 88L265P). Případy onemocnění v jedné rodině jsou považovány za další důkaz genetické predispozice k makroglobulinémii.

  V současnosti je za nejvýznamnější rizikový faktor rozvoje Waldenstromovy makroglobulinémie považována anamnéza IgM monoklonální gamapatie blíže nespecifikované geneze (MGUS se sekrecí paraproteinu M). Podle četných studií mají tito lidé 46krát vyšší pravděpodobnost rozvoje CF než běžná populace.

  Patogeneze

  Z neznámých důvodů dochází k aktivaci onkogenů, což vede k nádorové proliferaci lymfocytů a plazmatických buněk, hyperprodukci imunoglobulinu M. Přítomnost velkého množství paraproteinu M má negativní vliv na hemorheologické vlastnosti krve – je narušena mikrocirkulace v různých orgánech , praskají stěny malých cév.

  V kostní dřeni rostou nádorové buňky a postupně nahrazují normální krvetvorné buňky – vzniká cytopenie. Infiltrace retikuloendoteliálního systému lymfocyty a plazmatickými buňkami vede k hepatosplenomegalii a generalizované lymfadenopatii. Imunitní komplexy a amyloid se ukládají v cévách dermis a synoviálních membrán.

  Klasifikace

  Onemocnění je charakterizováno řadou morfologických a klinických variant. V moderní praxi se používá jedna klasifikace Waldenstromovy makroglobulinémie – klasifikace Mayo Clinic, která zahrnuje:

  • Benigní monoklonální gamapatie se sekrecí IgM.
  • Doutnající (asymptomatická) forma.
  • Symptomatická forma.

  První dva typy jsou preklinickým stadiem patologie a vyžadují dynamické pozorování hematologem. Intervence a specifická léčba jsou nutné pouze u symptomatické formy onemocnění.

  Příznaky Waldenstromovy makroglobulinémie

  Časté příznaky

  Onemocnění začíná postupně a může zůstat po dlouhou dobu asymptomatické. Po několik měsíců a někdy i let pacient pociťuje celkovou slabost a zvýšenou únavu. Pak se přidá svědění kůže a mírná bolestivá bolest v kloubech. Po nějaké době se objevují B-symptomy (známky nádorové intoxikace, specifické pro lymfoproliferativní patologie) – horečka, noční pocení, hubnutí.

  V důsledku anémie kůže a sliznice blednou, dochází k tachykardii a jsou zaznamenány bolestivé bolesti v srdci. V důsledku zvětšení jater a sleziny pacient pociťuje tíhu v pravém a levém hypochondriu. U 5-10 % pacientů se rozvíjí periferní senzorická neuropatie, projevující se paresteziemi (brnění, pálení, lézt) dolních končetin.

  Hyperviskozitní syndrom (HVS)

  Jedním z nejtypičtějších projevů Waldenstromovy makroglobulinémie, který často určuje prognózu, je krevní PWV. Syndrom je detekován u 50 % pacientů a je způsoben přítomností velkého množství monoklonálního imunoglobulinu M, který má vysokou molekulovou hmotnost v séru. Mezi nejčastější příznaky PWS patří krvácení, které je způsobeno zpomalením průtoku krve v mikrocirkulačním řečišti a prasknutím drobných cévek.

  Nejčastěji jde o krvácení z nosu, krvácení z dásní a krvácení z konečníku. Na poraněných místech těla se snadno tvoří hematomy. Petechiální krvácení na kůži je možné. V důsledku nedostatečného prokrvení mozku se objevují neurologické příznaky – pacienti pociťují bolesti hlavy, závratě, neklid při chůzi. Postupně se zhoršuje zrak a sluch a rozvíjí se kognitivní dysfunkce.

  Velmi trpí periferní oběh. Typicky je výskyt Raynaudova syndromu (fenomén) spasmem krevních cév rukou, který se projevuje příznaky, jako je bolest v prstech a konzistentní změna barvy kůže (bledost, cyanóza, hyperémie). Mezi známky PWS patří také akrocyanóza a trofické vředy na kůži dolních končetin.

  

  Raynaudův fenomén ve Waldenstromově makroglobulinémii

  Komplikace

  Waldenströmova makroglobulinémie je charakterizována širokým spektrem nepříznivých účinků. Nejzávažnějšími komplikacemi, které určují prognózu, jsou paraproteinemické kóma a mozkové krvácení. Je možný infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda. Trofické vředy mohou vést k ischemické gangréně distálních dolních končetin.

  Významnou část (asi 50 %) tvoří infekční komplikace (tuberkulóza, zápal plic, meningitida) způsobené syndromem nedostatku protilátek. U 5 % pacientů se rozvine kryoglobulinemická vaskulitida s poškozením kůže, centrálního a periferního nervového systému a ledvin. Pacienti s makroglobulinémií mají zvýšené riziko vzniku bazaliomu (15 %).

  diagnostika

  Pacienti s CF jsou pod dohledem hematologa. Při průzkumu objasňují, zda touto nemocí netrpěl někdo z blízkých příbuzných pacienta. Při celkovém vyšetření je pozornost věnována zvětšení lymfatických uzlin, jater a sleziny při palpaci. Specialista předepisuje další vyšetření, včetně:

  • Laboratorní studie. Obecný krevní test ukazuje pokles hladiny hemoglobinu a erytrocytů a někdy krevních destiček a leukocytů, prudké zvýšení ESR (až 100 mm/hod). Biochemický krevní test odhalí zvýšení celkového obsahu bílkovin v důsledku frakce gamaglobulinu.
  • Vizualizační techniky. Při ultrazvukovém vyšetření břišních orgánů se odhalí zvětšená slezina, játra a nitrobřišní lymfatické uzliny. U některých pacientů mohou rentgenové snímky plochých kostí (sternum, lebka) vykazovat mnohočetné osteolytické defekty jako u myelomu.
  • Oftalmoskopie. Vyšetření očního pozadí je považováno za povinný postup v přítomnosti příznaků PWS a provádí se k diagnostice makroglobulinemické retinopatie. Jeho příznaky jsou výrazná hyperémie retinálních žil v kombinaci s jejich lokálním zúžením, krvácením a mikroaneuryzmaty.
  • Detekce abnormálního proteinu. Elektroforéza sérových proteinů odhaluje vysoký M-gradient. V plazmě je detekována zvýšená koncentrace imunoglobulinu M (makroglobulinémie).
  • Výzkum kostní dřeně. Při trepanobiopsii nebo sternální punkci se zjišťuje lymfoplasmacytická infiltrace a stromální fibróza. Imunohistochemická analýza nebo imunofenotypizace ukazuje expresi PIgM a nádorových markerů (CD19, CD20, CD22).

  S přihlédnutím ke zvláštnostem klinického obrazu (B-symptomy, syndrom hyperviskozity, senzorická neuropatie) je nutno Waldenstromovu makroglobulinémii odlišit od ostatních monoklonálních gamapatií, především od mnohočetného myelomu. Někdy je u chronické lymfocytární leukémie pozorována nadměrná sekrece monoklonálního proteinu (paraproteinu M).

  

  Lymfoplasmacytická infiltrace v aspirátu kostní dřeně

  Léčba Waldenstromovy makroglobulinémie

  Konzervativní léčba

  Hospitalizaci na hematologickém oddělení a specifické léčbě podléhají pouze pacienti se symptomatickou formou onemocnění. Pro volbu léčebné strategie (vysokodávková či nízkodávkovaná chemoterapie, kombinovaná léčba apod.) se zaměřujeme na symptomy a faktory nepříznivé prognózy, které v klinice převažují (věk nad 65 let, hladina hemoglobinu nižší než 110* 10^12/l a trombocyty méně než 100*10^9 /l, vysoká hladina IgM). Hlavní oblasti ošetření:

  • Plazmaferéza Používá se k odstranění přebytečného IgM z těla pacienta. Při léčbě krvácení, encefalopatie a senzorická neuropatie poměrně rychle ustoupí. Kromě toho je plazmaferéza indikována k eliminaci kryoglobulinů a studených aglutininů ze systémové cirkulace.
  • Cytostatická terapie. Ke snížení nádorové proliferace se používají různé režimy chemoterapie, včetně kombinací alkylačních činidel (chlorambucil), nukleosidových analogů (fludarabin) a monoklonálních protilátek (rituximab). Pokud jsou výše uvedené léky neúčinné, používá se thalidomid a bortezomib.
  • Doprovodná terapie. Léčba chemoterapeutiky je spojena s určitými komplikacemi – zvracení, trombóza, syndrom rozpadu nádoru. Souběžně s chemoterapií jsou proto pacientovi předepsány antiemetika (ondansetron), antikoagulancia (heparin) a inhibitory xantinoxidázy (allopurinol).
  • Symptomatická terapie. V případech těžké kryoglobulinemické vaskulitidy, Raynaudova syndromu nebo rozvoje hemolýzy se podávají glukokortikosteroidy (methylprednisolon). Při rozvoji anémie z nedostatku železa se používají perorální přípravky obsahující železo.

  chirurgická léčba

  Pro pacienty středního věku (40-55 let) s nízkými prognostickými faktory se jako možnost nabízí autologní transplantace krvetvorných buněk v kombinaci s vysokodávkovanou chemoterapií. Alogenní transplantace kostní dřeně je považována za terapii „poslední možnosti“, když ostatní způsoby léčby selhaly.

  Experimentální léčba

  U refrakterních forem a častých recidiv onemocnění se používají nové léky. Patří mezi ně inhibitory proteazomu PR-171 (carfilzomib), inhibitory proteinkinázy C (enzastaurin) a antagonisté receptoru VEGF (pazopanib). Existují důkazy o úspěšném použití anti-CD52 monoklonálních protilátek (alemtuzumab) v léčbě CF.

  Prognóza a prevence

  Navzdory široké škále komplikací, s včasnou diagnózou a správnou léčbou, má patologie příznivou prognózu. Medián přežití je 7-10 let. Hlavními příčinami úmrtí jsou následky syndromu hyperviskozity (paraproteinemické kóma, hemoragická cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) a infekční komplikace.

  Vzhledem k nejistotě etiologického faktoru neexistují účinné metody primární prevence CF. Pacienti s benigní monoklonální gamapatií a doutnající makroglobulinémií jsou neustále sledováni hematologem. Pacienti v remisi podstupují každé 3 měsíce imunochemické vyšetření séra a moči.

  1. Waldenstromova makroglobulinémie / Balakireva T.V., Andreeva N.E. // Klinická onkohematologie. Základní výzkum a klinická praxe – 2009 – V.2, č.2.

  2. Klinické pokyny pro diagnostiku a léčbu Waldenstromovy makroglobulinémie / skupina autorů pod vedením akademika V.G Savčenka, profesora I.V. Poddubnaya.

  3. Waldenstromova makrocytopenie/lymfoplasmacytický lymfom/Pokyny pro klinickou praxi NCCN v onkologii (Směrnice NCCN). Verze 2 – 2016.

  4. Ibrutinib u dříve léčené Waldenstromovy makroglobulinémie/ Treon SP, Tripsas S, Meid K, et al.// N Engl J Med. – 2015 – №40.