Vipidia tab p/o 25 mg 28: návod k použití, analogy léku

Oválné, bikonvexní, potahované tablety světle červené barvy s inkoustově vytištěnými nápisy „TAK“ a „ALG-25“ na jedné straně.

Farmakokinetika

Farmakokinetika alogliptinu je podobná u zdravých subjektů au pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Sání
Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.
Současné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku neovlivnilo plochu pod křivkou koncentrace-čas (AUC) alogliptinu, takže jej lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
U zdravých jedinců je po jednorázové perorální dávce až 800 mg alogliptinu pozorována rychlá absorpce léku, přičemž průměrná maximální koncentrace (průměrná TCmax) dosahuje během 2 až XNUMX hodin od okamžiku podání.
Po opakovaném podávání u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky významná akumulace alogliptinu.
V rozmezí terapeutické dávky 6,25 mg až 100 mg se Alogliptin AUC zvyšuje úměrně s jednorázovým podáním. Variační koeficient mezi jednotlivými pacienty v AUC alogliptinu byl malý (17 %).
AUC(0-inf) alogliptinu po jedné dávce byla podobná AUC(0-24) po podávání stejné dávky jednou denně po dobu 6 dnů. To ukazuje na žádnou časovou závislost v kinetice alogliptinu po vícenásobném dávkování.
Distribuce
Po jednorázovém intravenózním podání 12,5 mg alogliptinu zdravým dobrovolníkům byl konečný distribuční objem 417 l, což ukazuje, že alogliptin je dobře distribuován do tkání.
Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 20–30 %.
Метаболизм
Alogliptin není extenzivně metabolizován, 60 až 70 % alogliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorálním podání alogliptinu značeného 14C byly identifikovány dva hlavní metabolity: 1-demethylovaný alogliptin, M-I (< 6 % původního léčiva) a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 4 % původního léčiva). M-I je aktivní metabolit a vysoce selektivní inhibitor DPP-4, podobný účinku jako samotný alogliptin; M-II nevykazuje inhibiční aktivitu proti DPP-XNUMX nebo jiným enzymům DPP.
Studie in vitro ukázaly, že CYP2D6 a CYP3A4 se účastní omezeného metabolismu alogliptinu.
Studie in vitro také ukazují, že alogliptin neindukuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 ani neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 v koncentracích dosažených při doporučené dávce 25 mg alogliptinu. In vitro může alogliptin v malé míře indukovat CYP3A4, ale in vivo alogliptin neindukuje CYP3A4.
Alogliptin neinhibuje lidské renální transportéry organických aniontů typu 1 (OAT 3), typu 2 (OATXNUMX) a lidské renální transportéry organických kationtů typu XNUMX (OCTXNUMX).
Alogliptin existuje převážně jako (R)-enantiomer (>99 %) a podléhá malé nebo žádné chirální konverzi na (S)-enantiomer in vivo. (S)-enantiomer není detekovatelný při terapeutických dávkách alogliptinu.
Vylučování
Po perorálním podání alogliptinu značeného 14C bylo 76 % celkové radioaktivity vyloučeno močí a 13 % stolicí.
Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) je vyšší než průměrná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje, že alogliptin je částečně eliminován aktivní renální exkrecí. Průměrný terminální poločas (T1/2) alogliptinu je přibližně 21 hodin.
Farmakokinetika u specifických skupin pacientů
Pacienti se selháním ledvin
Studie alogliptinu v dávce 50 mg denně byla provedena u pacientů s různým stupněm závažnosti chronického selhání ledvin. Pacienti zařazení do studie byli rozděleni do 4 skupin podle Cockcroft-Gaultova vzorce: pacienti s mírným (clearance kreatininu od 50 do 80 ml/min), středním (clearance kreatininu od 30 do 50 ml/min) a těžkým selháním ledvin. (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min), stejně jako pacienti s konečným stádiem chronického selhání ledvin vyžadující hemodialýzu.
AUC alogliptinu u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin se ve srovnání s kontrolami zvýšila přibližně 1,7krát. Toto zvýšení AUC však bylo v přijatelném rozmezí pro kontrolní skupinu, takže u těchto pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz Dávkování a způsob podání).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno přibližně dvojnásobné zvýšení AUC alogliptinu ve srovnání s kontrolní skupinou. Přibližně čtyřnásobné zvýšení AUC bylo pozorováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin au pacientů s terminálním onemocněním ledvin ve srovnání s kontrolami. (Pacienti s terminálním onemocněním ledvin podstoupili hemodialýzu ihned po podání alogliptinu. Během 7hodinové dialýzy bylo z těla odstraněno asi 3 % dávky.)
K dosažení terapeutických plazmatických koncentrací alogliptinu podobných těm u pacientů s normální funkcí ledvin je proto u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky (viz Dávkování a způsob podání). Alogliptin se nedoporučuje používat u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu selhání ledvin vyžadující hemodialýzu.
Pacienti s jaterním selháním
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je AUC a Cmax alogliptinu snížena přibližně o 10 % a Cmax o 8 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Tyto hodnoty nejsou klinicky významné. Úprava dávky léku tedy není nutná u mírného až středně těžkého selhání jater (5 až 9 bodů na Child-Pughově stupnici). Neexistují žádné klinické údaje o použití alogliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici, viz Dávkování a způsob podání).
Jiné skupiny pacientů
Věk (65-81 let), pohlaví, rasa a tělesná hmotnost pacientů neměly klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry alogliptinu. Není nutná žádná úprava dávky léku (viz Způsob podání a dávkování).
Farmakokinetika u dětí mladších 18 let nebyla studována.

Farmakodynamika

Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Jeho selektivita pro DPP-4 je více než 10 000krát vyšší než jeho aktivita proti jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavním enzymem zapojeným do rychlého rozkladu inkretinové rodiny hormonů: glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP).
Hormony inkretinové rodiny jsou vylučovány ve střevě a jejich koncentrace se zvyšuje v reakci na příjem potravy. GLP-1 a GIP zvyšují syntézu inzulínu a jeho sekreci beta buňkami pankreatu. GLP-1 také inhibuje sekreci glukagonu a snižuje produkci glukózy v játrech. Zvýšením koncentrace inkretinů proto alogliptin zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze a snižuje sekreci glukagonu při zvýšených koncentracích glukózy v krvi. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu s hyperglykémií mají tyto změny v sekreci inzulínu a glukagonu za následek snížení koncentrací glykosylovaného hemoglobinu HbAlc a snížení plazmatických koncentrací glukózy nalačno i po jídle.

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na alogliptin nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo anamnéza závažných reakcí přecitlivělosti na jakýkoli inhibitor DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, anafylaktického šoku a angioedému;

• diabetes mellitus typu 1;
• diabetická ketoacidóza;
• chronické srdeční selhání (funkční třída III-IV podle funkční klasifikace chronického srdečního selhání New York Heart Association);
• těžké selhání jater (více než 9 bodů na Child-Pughově stupnici) kvůli nedostatku klinických údajů o použití;
• těžké selhání ledvin;
• těhotenství, období kojení – kvůli nedostatku klinických údajů o použití;
• děti do 18 let – kvůli nedostatku klinických údajů o použití.

Použití v těhotenství a laktaci

Neexistují žádné studie o použití alogliptinu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky alogliptinu na reprodukční systém. Preventivně je však užívání přípravku Vipidia® během těhotenství kontraindikováno.
Neexistují žádné údaje o vylučování alogliptinu do mateřského mléka u lidí. Studie na zvířatech prokázaly, že alogliptin přechází do mateřského mléka, takže riziko nežádoucích účinků u kojených dětí nelze vyloučit. V tomto ohledu je užívání léku během kojení kontraindikováno.

Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků léku se odhaduje takto:
Velmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100, < 1/10
Méně časté: ≥ 1/1000, < 1/100
Vzácné: ≥ 1/10 000, Velmi vzácné: < 1/10 000
Frekvence nebyla stanovena (údaje z postmarketingového sledování)
Poruchy nervového systému:
Časté: bolest hlavy.
Gastrointestinální poruchy:
Časté: bolest v epigastriu, gastroezofageální refluxní choroba, průjem.
Frekvence nebyla stanovena: akutní pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Frekvence nebyla stanovena: dysfunkce jater, včetně selhání jater.
Poruchy kůže a podkoží:
Časté: svědění, vyrážka.
Frekvence nebyla stanovena: exfoliativní kožní poruchy včetně Stevens-Johnsonova syndromu, erythema multiforme, angioedém, kopřivka, bulózní pemfigoid.
Infekční nebo parazitární onemocnění:
Časté: infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida.
Poruchy imunitního systému:
Frekvence nebyla stanovena: hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktické reakce.
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: hypoglykémie při současném užívání s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulínovými přípravky.
Poruchy ledvin a močových cest:
Frekvence nebyla stanovena: intersticiální nefritida.

Interakce

Účinky jiných léků na alogliptin
Alogliptin je primárně vylučován v nezměněné podobě ledvinami a v menší míře je metabolizován enzymovým systémem cytochromu P450 (CYP). Ve studiích lékových interakcí neměly následující léky klinicky významný vliv na farmakokinetiku alogliptinu: gemfibrozil (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporin (p-glykoprotein inhibitor), a-agonistické glykosidázy, digoxin, metformin, cimetidin, pioglitazon nebo atorvastatin.
Účinek alogliptinu na jiné léky
Studie in vitro ukázaly, že alogliptin neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 v koncentracích dosažených při doporučené dávce 25 mg alogliptinu. Interakce s izoformami CYP 450 se neočekávají a nebyly identifikovány.
Studie in vitro ukázaly, že alogliptin není substrátem ani inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2. Údaje z klinických studií navíc nenaznačují interakce s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu.
V klinických studiích lékových interakcí neměl alogliptin žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku následujících léků: kofein, (R)- a (S)-warfarin, pioglitazon, glibenklamid, tolbutamid, dextromethorfan, atorvastatin, midazolam, perorální antikoncepce (norethindron a ethinylestradiol), digoxin, fexofenadin, metformin nebo cimetidin. Na základě těchto údajů alogliptin neinhibuje izoenzymy cytochromu P1 CYP2A3, CYP4A2, CYP6D2, CYP9C2, p-glykoprotein a OCTXNUMX.
Alogliptin neměl žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při současném podávání s warfarinem u zdravých dobrovolníků.
Podávání alogliptinu v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem (thiazolidindion) nebo inhibitorem alfa-glykosidázy nebo glibenklamidem (derivát sulfonylmočoviny) neprokázalo klinicky významné farmakokinetické interakce.

Nadměrná dávka

Maximální dávka alogliptinu v klinických studiích byla 800 mg/den u zdravých dobrovolníků a 400 mg/den u pacientů s diabetes mellitus 2. typu po dobu 14 dnů. To je 32krát a 16krát více, než je doporučená denní dávka 25 mg alogliptinu.
U léku v těchto dávkách nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.
V případě předávkování lze doporučit výplach žaludku a symptomatickou léčbu.
Alogliptin je špatně dialyzovatelný. V klinických studiích bylo během 7hodinové dialýzy odstraněno z těla pouze 3 % dávky. Neexistují žádné údaje o účinnosti peritoneální dialýzy s alogliptinem.

Bezpečnostní opatření

Lék Vipidia® nemá žádný nebo má malý vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Je však nutné vzít v úvahu riziko hypoglykémie při užívání léku v kombinaci s jinými hypoglykemickými léky (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín nebo kombinovaná léčba s pioglitazonem a metforminem) a dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel a obsluze strojů.

Zvláštní instrukce

Používejte s jinými hypoglykemickými léky
Aby se snížilo riziko hypoglykémie, doporučuje se snížit dávku derivátů sulfonylmočoviny, inzulínu nebo kombinace pioglitazonu (thiazolidindion) s metforminem při současném užívání s přípravkem Vipidia® (viz Způsob podání a dávkování).
Neprozkoumané kombinace
Účinnost a bezpečnost použití přípravku Vipidia® v kombinaci s inhibitory kotransportéru glukózy závislého na sodíku 2 nebo peptidovými analogy podobnými glukagonu a v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny nebyly studovány.
Renální nedostatečnost
protože Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky přípravku Vipidia®, doporučuje se před léčbou a pravidelně v jejím průběhu hodnotit funkci ledvin (viz Dávkování a způsob podání).
Zkušenosti s použitím alogliptinu u pacientů na hemodialýze jsou omezené. Přípravek Vipidia® by se neměl používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím hemodialýzu (viz Dávkování a způsob podání). Alogliptin nebyl studován u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojeno s potenciálním rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze 13 klinických studií s alogliptinem 25 mg/den, 12,5 mg/den, komparátorem a placebem byla incidence akutní pankreatitidy 2, 1, 1 nebo 0 příhod na 1000 pacientoroků v každé skupině, resp. . Ve studii kardiovaskulárních výsledků byla incidence akutní pankreatitidy u pacientů léčených alogliptinem nebo placebem 3 a 2 případy na 1000 pacientoroků. Pacienti by měli být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná bolest břicha, která může vyzařovat do zad. Pokud je podezření na akutní pankreatitidu, Vipidia® by měla být přerušena; Pokud je akutní pankreatitida potvrzena, podávání léku není obnoveno. Neexistují žádné údaje o tom, zda existuje zvýšené riziko pankreatitidy při užívání přípravku Vipidia® u pacientů s anamnézou pankreatitidy. Pacienti s pankreatitidou v anamnéze by proto měli být opatrní.
Selhání jater
Po uvedení alogliptinu na trh byly hlášeny abnormality jaterních funkcí, včetně selhání jater. Jejich souvislost s užíváním drogy nebyla prokázána. Pacienti by však měli být pečlivě sledováni s ohledem na možné abnormality jaterních funkcí. Pokud je zjištěna abnormální funkce jater a není stanovena alternativní etiologie jejího výskytu, je třeba zvážit možnost přerušení léčby tímto lékem.
bulózní pemfigoid
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy bulózního pemfigoidu u pacientů užívajících inhibitory DPP-4, včetně alogliptinu. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba lék vysadit.