Puberta u dívek: známky nástupu, rysy průběhu, trvání

Předčasná puberta je začátek puberty dříve, než je věková norma. Diagnostika je založena na srovnání s populačními standardy, RTG snímku levé ruky a zápěstí k posouzení zrání skeletu a kontrole zrychleného růstu kostí a měření hladin sérových gonadotropinů a gonadálních a nadledvinových steroidů. Léčba závisí na etiologii onemocnění.

• Klasifikace |
• Etiologie |
• Klinické projevy |
• Diagnostika |
• Léčba |
• Základy |

U dívek je první fází puberty obvykle vývoj prsou (thelarche), následuje objevení se pubického ochlupení (pubarche) a axilárního ochlupení a poté první menstruace (menarche), která se obvykle objevuje 2-3 roky po thelarche. .

Puberta je obdobím vývoje ženských pohlavních znaků.

Hodnoty odrážejí normální rozsah hodnot.

U chlapců je první fází puberty obvykle růst varlat, následovaný růstem penisu a výskytem ochlupení na ohanbí a v podpaží.

Puberta je období, kdy se vyvíjejí mužské pohlavní znaky.

Hodnoty odrážejí normální rozsah hodnot. Neexistují žádné informace o průměrné míře změny vzhledu.

U obou pohlaví se vzhled ochlupení na ohanbí a v podpaží nazývá puberta. Adrenarché může začít před gonadarché u přibližně 10 % dětí (předčasné zrání). Ačkoli gonadarche a adrenarche mohou mít stejné vlastnosti, jsou regulovány nezávisle na sobě.

Tradičně je puberta definována jako předčasná, pokud k ní dojde před 8. rokem u dívek nebo před 9. rokem u chlapců. Současná definice však závisí na spolehlivých populačních standardech pro nástup puberty (tj. dobu nástupu puberty). Vzhledem k tomu, že puberta nastává ve Spojených státech dříve, zejména u žen, jsou tyto tradiční standardy přehodnocovány. Vývoj prsou se stále více objevuje v mladším věku. Tento trend odráží epidemii obezity s vyšším indexem tělesné hmotnosti (>85. percentil) spojeným s dřívějším nástupem thelarche.

Roli mohou hrát i rasové a etnické rozdíly, kdy k časným změnám prsou dochází u vyššího procenta černých dívek (23,4 % do 7 let, 42,9 % do 8 let) ve srovnání s bílými dívkami (10,4 %), 7 %. do 18,3 let) a hispánské dívky (8 % do 14,9 let, 7 % do 30,9 let) ( 8 ). Spodní hranice normální puberty může být 1 let pro kavkazskou rasu a 7 let pro rasu černochů, i když je to stále kontroverzní. Průměrný věk pro časný vývoj prsou je asi 6 až 9,5 let u bílých dívek a 10 až 8,5 let u černých dívek (9 až 8 let). Průměrný věk růstu pubického ochlupení je 13 let u černých dívek a 9,5 let u bílých dívek. Věk při menarché však neklesl tak dramaticky, s průměrným poklesem pouze o 10,5 měsíce za posledních 3 let (průměrný věk 30 let u černých dívek a 11,5 let u bílých dívek). Tyto údaje naznačují, že pokyny pro hodnocení poruch, které způsobují předčasnou pubertu, lze interpretovat shovívavěji, pokud jsou děti zdravé a očekává se, že dosáhnou plného potenciálu dospělých.

Obecné referenční materiály

1. 1. Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC a kol. Metoda hodnocení puberty a základní charakteristiky ve smíšené longitudinální studii dívek. Pediatrie . 2010;126(3):e583-e590. doi:10.1542/peds.2009-3079

Klasifikace předčasné puberty

Předčasnou pubertu lze rozdělit na 2 typy:

• Závislá na hormonu uvolňujícím gonadotropin (GnRH) (centrální předčasná puberta)
• Nezávislé na GnRH (účinky periferních pohlavních hormonů)

Předčasná puberta závislá na GnRH je obecně častější, typicky 5 až 10krát častější u dívek. V předčasné pubertě závislé na GnRH se aktivuje osa hypotalamus-hypofýza, což vede ke zvětšení a zrání gonád, rozvoji sekundárních pohlavních znaků a oogenezi nebo spermatogenezi.

Předčasná puberta nezávislá na GnRH je mnohem méně častá. Sekundární sexuální charakteristiky se vyvíjejí v důsledku vysokých hladin cirkulujících estrogenů nebo androgenů bez aktivace hypotalamo-hypofyzární osy.

Předčasná puberta může být také klasifikována do vývoje gonadarche nebo adrenarche. U dívek gonadarché zahrnuje vývoj prsou, změny tvaru těla, růst dělohy a nástup menstruace. U chlapců gonadarché zahrnuje zvětšení varlat, penisu, první výskyt ochlupení na ohanbí, obličeji a podpaží, výskyt tělesného pachu dospělých a výskyt mastné nebo akné podobné pokožky na obličeji. Puberta u dívek a chlapců zahrnuje vývoj tělesného ochlupení, tělesného pachu a akné.

Neúplný nebo nepravidelný sexuální vývoj se nejčastěji vyskytuje ve formě izolovaného předčasného nástupu thelarche nebo adrenarche. U dívek s předčasnou thelarche nastává vývoj prsou obvykle během prvních 2 let života, ale tato změna není doprovázena zvýšenou hladinou pohlavních hormonů, menarché, pokročilým kostním věkem na rentgenovém snímku, androgenními účinky nebo zrychlením růstu. Izolovaná předčasná adrenarche také není spojena se zrychleným sexuálním vývojem.

Děti s předčasnou adrenarchou mohou mít známky tvorby adrenálních androgenů (např. ochlupení na ohanbí, akné, tělesný pach), které postupují pomalu, obvykle bez zrychlení lineárního růstu. Předčasná adrenarche může být spojena s následným rozvojem syndromu polycystických ovarií u dospívajících dívek.

Etiologie předčasné puberty

Předčasná puberta závislá na GnRH

U většiny postižených dívek nelze zjistit konkrétní příčiny. Při absenci specifických symptomů nebo známek onemocnění centrálního nervového systému závisí pravděpodobnost intrakraniální patologie na dřívějším nástupu puberty (

Celkově u postižených chlapců byla pravděpodobnější patologie lebky než u dívek (13 % oproti 2 % ve studii s 205 dětmi) ( 1 ). Takové léze zahrnují intrakraniální nádory, zejména v hypotalamické nebo pineální oblasti, včetně hamartomů, gliomů, germinomů a adenomů.

Neurofibromatóza a několik dalších vzácných onemocnění jsou také spojeny s předčasnou pubertou.

Předčasná puberta závislá na GnRH může také nastat v důsledku iatrogenních příčin (např. operace, ozařování nebo chemoterapie rakoviny).

Dalším rizikovým faktorem je rodinná anamnéza předčasné puberty závislé na GnRH. K dnešnímu dni byly nalezeny mutace v několika genech, ale výzkum je stále v rané fázi.

Předčasná puberta nezávislá na GnRH

Etiologie předčasné puberty nezávislé na GnRH závisí na tom, které účinky pohlavních hormonů převažují (estrogeny nebo androgeny), a fyzické změny jsou často výrazně nekonzistentní s normální pubertou.

Estrogenní působení je nejčastěji způsobeno ovariálními folikulárními cystami; Mezi další příčiny patří nádory z buněk granulosatheca a McCune-Albrightův syndrom (triáda folikulární cysty, polyostotická fibrózní dysplazie a skvrny café-au-lait).

Defekty adrenálních enzymů, zejména vrozená adrenální hyperplazie, jsou nejčastější patologickou formou nadbytku androgenů u dětí bez ohledu na pohlaví.

Mezi další příčiny předčasné puberty nezávislé na GnRH u chlapců patří: familiární mužská předčasná doba nezávislá na gonadotropinu (v důsledku aktivační mutace v genu receptoru luteinizačního hormonu [LH]), nádory varlat produkující testosteron a vzácně ektopická beta-lidská choriová produkce gonadotropinu (beta-HCG) v důsledku některých nádorů (v důsledku aktivace receptorů LH ve varlatech) a někdy i McCune-Albrightova syndromu.

Etiologické odkazy

1. 1. Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al: Neurozobrazování u 205 po sobě jdoucích dětí s diagnózou centrální předčasné puberty v Dánsku. Pediatr Res 93(1):125-130, 2023. doi: 10.1038/s41390-022-02047-2

Příznaky a známky předčasné puberty

Fyzické změny obecně charakteristické pro normální pubertu u dítěte tohoto pohlaví, s výjimkou věku nástupu.

U dívek se vyvinou prsa a ochlupení na ohanbí, v podpaží nebo obojí. Dívky mohou začít menstruovat.

Chlapcům se vyvíjí ochlupení na obličeji, ohanbí a v podpaží a jejich penisy rostou, se zvětšenými varlaty nebo bez nich, v závislosti na etiologii.

Zápach potu, akné a změny chování se mohou vyvinout u obou pohlaví.

Pubertální růstový spurt se vyskytuje u obou pohlaví (od začátku do poloviny puberty u dívek a od poloviny do konce puberty u chlapců), ale předčasné uzavření epifýz má za následek malý vzrůst v dospělosti. Zvětšení vaječníků nebo varlat se vyskytuje v předčasné pubertě, ale chybí u předčasné adrenarche.

Diagnóza předčasné puberty

• Rentgen k určení věku kostí
• Měření hormonů v séru
• Případně ultrazvuk pánve a MRI mozku

Diagnóza předčasné puberty je klinická. Rentgenové snímky levé ruky a zápěstí se zjišťují, zda nedochází k urychlenému zrání kostry vlivem pohlavních hormonů. Pokud anamnéza a vyšetření nenaznačují patologii, další hodnocení není vyžadováno u dětí s pubertálními milníky, které jsou do 1 roku od populačních standardů. Dívky a chlapci s izolovanou předčasnou adrenarche a dívky s předčasnou thelarche nevyžadují další vyšetření, pokud rentgen nepotvrdí zrychlené dozrávání skeletu.

Pokud je nutné další vyšetření, měly by být krevní testy zvoleny v souladu se stávajícími charakteristikami. U pacientů s převážně androgenními projevy patří mezi nejúčinnější počáteční testy měření celkového testosteronu, dehydroepiandrosteron sulfátu, 17-hydroxyprogesteronu a luteinizačního hormonu (LH); Všechny testy by měly být prováděny pomocí vysoce citlivých testů určených pro dětské pacienty a nejlépe ráno. Měření ranních hladin LH je nejlepším počátečním biochemickým testem pro diagnostiku předčasné puberty závislé na GnRH: hodnoty > 0,2–0,3 mIU/l (> 0,2–0,3 U/l v závislosti na testu) přímo indikují přítomnost puberty ( 1). U pacientek, které mají pouze estrogenní projevy, jsou nejúčinnější screeningové testy u dívek ultrasenzitivní testy na hladinu LH a estradiolu, u chlapců pak LH, beta-lidský choriový gonadotropin a estradiol. Hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) mají omezenější použitelnost při odlišení dětí s předčasnou pubertou závislou na GnRH od neprogresivních variant.

Pokud je hladina jakéhokoli steroidu zvýšená, může být informativní ultrazvuk pánevních orgánů a nadledvin. MRI mozku může být provedeno k vyloučení intrakraniálních abnormalit u dívek

Pokud je počáteční hodnocení v podmínkách klinicky pokročilé puberty neprůkazné, lze zvážit stimulační test GnRH k potvrzení předčasné puberty závislé na gonadotropinu. Dříve se používal 1-hodinový stimulační test s agonistou GnRH gonadorelinem, ale protože gonadorelin již není dostupný, používají se nyní další agonisté GnRH, jako je leuprorelin (leuprolid). Mohou být provedeny stimulační testy GnRH, protože agonista GnRH má počáteční stimulační účinek na gonadotropiny. Leuprolidacetát se podává subkutánně a hladiny LH, FSH, testosteronu (pouze chlapci) a estradiolu (pouze dívky) se měří v 0, 1 a 2 hodinách. Dvacet čtyři hodin po podání leuprolidu lze měřit hladiny estradiolu (považované za pubertální, pokud >24 pg/ml [>50 pmol/L]), aby se zlepšila citlivost testu (184).

V předčasné pubertě závislé na GnRH stimuluje produkce gonadotropinu pubertu s hladinami LH stimulovanými leuprolidem >5,00 mIU/l (>5 jednotek/l) ( 1 ). V předčasné pubertě nezávislé na GnRH zůstávají odpovědi gonadotropinů na leuprolid na prepubertální úrovni.

Genetické testování může být zváženo u rodinných případů předčasné puberty závislé na GnRH, ale to zůstává kontroverzní.

Diagnostické reference

1. 1. Bangalore Krishna K, Fuqua JS a kol.: Použití analogů hormonu uvolňujících gonadotropiny u dětí: Aktualizace mezinárodního konsorcia. Horm Res Paediatr 91(6):357-372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. 2. Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Stimulační testování leuprolidem pro hodnocení časného ženského pohlavního zrání. Clin Endocrinol (Oxf) 73(3):375-381, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x

Léčba předčasné puberty

• U GnRH-dependentní předčasné puberty – terapie agonisty GnRH
• U předčasné puberty nezávislé na GnRH: terapie androgenními nebo estrogenovými antagonisty
• Zřídka – excize nádoru

Pokud jsou známky sexuálního vývoje v souladu s populačními standardy do 1 roku, stačí potvrzení a pravidelná kontrolní vyšetření. U předčasné puberty nebo thelarche není nutná žádná léčba, ale jsou oprávněna pravidelná kontrolní vyšetření, aby se zkontrolovala další progrese předčasné puberty.

Předčasná puberta závislá na GnRH

V předčasné pubertě závislé na GnRH může být sekrece hypofýzového LH a FSH potlačena agonisty GnRH. Rozhodnutí o léčbě agonisty GnRH závisí na věku pacienta, rychlosti progrese puberty, rychlosti růstu a rychlosti dozrávání skeletu na rentgenových snímcích kostního věku. Agonisty GnRH lze použít k udržení růstu do dospělosti, přičemž větší přínos je pozorován u mladších dětí (dívek

Léčebné režimy zahrnují injekce leuprolidacetátu (subkutánně nebo intramuskulárně), injekce triptorelinu (intramuskulárně) nebo histrelinové implantáty (každoročně obměňované). Odpověď na léčbu by měla být monitorována každých 3–6 měsíců a podle toho by měly být upraveny dávky léku, obvykle do 11 let u dívek a 12 let u chlapců (1, 2).

U dívek s McCune-Albrightovým syndromem byly s různým úspěchem použity inhibitory aromatázy jako letrozol a anastrozol ke snížení hladiny estradiolu.

Předčasná puberta nezávislá na GnRH

Pokud je předčasná puberta nezávislá na GnRH u chlapců způsobena familiární předčasnou pubertou nezávislou na GnRH nebo McCune-Albrightovým syndromem, androgenní antagonisté (např. spironolakton) zlepšují účinky nadbytku androgenů. Antifungální léčivo ketokonazol snižuje testosteron u chlapců s familiárním předčasným vývojem nezávislým na mužském gonadotropinu.

Pokud je předčasná puberta nezávislá na GnRH způsobena nádory produkujícími hormony (např. nádor z buněk granulosa-theca u dívek, nádory varlat u chlapců), měl by být nádor odstraněn. Dívky však vyžadují delší sledování za účelem sledování recidivy v kontralaterálním ovariu (3, 4).

Léčebné reference

1. 1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD ​​a kol.: Použití analogů hormonu uvolňujícího gonadotropin u dětí: Aktualizace mezinárodního konsorcia. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. 2. Kilberg MJ, Vogiatzi MG: Přístup k pacientovi: Centrální předčasná puberta. J Clin Endocrinol Metab 108(8):2115-2123, 2023. doi: 10.1210/clinem/dgad081
3. 3. Aguirre RS, Eugster EA: Centrální předčasná puberta: Od genetiky k léčbě. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
4. 4. Latronico AC, Brito VN, Carel JC: Příčiny, diagnostika a léčba centrální předčasné puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0

Základy

• Předčasná puberta je nástup puberty dříve, než je věková norma založená na populačních standardech.
• Nejčastěji se sekundární sexuální charakteristiky vyvinou předčasně v důsledku aktivace hypotalamo-hypofyzárního systému (předčasná puberta závislá na GnRH); Často je příčina idiopatická, ale u některých dětí se vyvinou abnormality centrálního nervového systému.
• Méně často je příčinou vysoká hladina cirkulujících estrogenů nebo androgenů (GnRH-independentní předčasná puberta) způsobená vrozenou adrenální hyperplazií nebo různými typy gonadálních nádorů.
• Diagnostika se provádí radiografickým stanovením kostního věku a měřením hladin LH a testosteronu (u chlapců) a estradiolu (u dívek).
• Léčba předčasné puberty závislé na GnRH se provádí pomocí agonistů GnRH leuprorelinu, triptorelinu nebo histrelinu (neregistrovaných v Ruské federaci).
• Léčba předčasné puberty nezávislé na GnRH závisí na příčině a může zahrnovat antagonisty androgenu nebo estrogenu a odstranění nádoru.