Předávkování warfarinem: příznaky, léčba, důsledky

Blokuje syntézu faktorů srážení krve závislých na vitaminu K (II, VII, IX, X) v játrech, snižuje jejich koncentraci v plazmě a zpomaluje proces srážení krve. Nástup antikoagulačního účinku je pozorován 36–72 hodin po začátku užívání léku, s rozvojem maximálního účinku 5.–7. den od začátku užívání. Po vysazení léku dochází během 4–5 dnů k obnovení aktivity faktorů srážení krve závislých na vitaminu K.

Indikace pro použití

Léčba a prevence trombózy a embolie cév: – akutní a recidivující žilní trombóza, plicní embolie; – přechodné ischemické ataky a mrtvice; — sekundární prevence infarktu myokardu a prevence tromboembolických komplikací po infarktu myokardu; — prevence tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní, onemocněním srdečních chlopní nebo umělými srdečními chlopněmi; — prevence pooperační trombózy.

Forma vydání

tablety 2.5 mg; plastová láhev (lahvička) 50; tablety 2.5 mg; plastová láhev (lahvička) 100;

Farmakokinetika

Rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu téměř úplně. Vazba na plazmatické proteiny je 97–99 %. Metabolizováno v játrech. Warfarin je racemická směs, přičemž R- a S-izomery jsou metabolizovány v játrech různými cestami. Každý z izomerů je přeměněn na 2 hlavní metabolity. Hlavním katalyzátorem metabolismu pro S-enantiomer warfarinu je enzym CYP2C9 a pro R-enantiomer warfarinu CYP1A2 a CYP3A4. Levotočivý izomer warfarinu (S-warfarin) má 2–5krát vyšší antikoagulační aktivitu než pravotočivý izomer (R-enantiomer), ale T1/2 druhého je delší. Pacienti s polymorfismy enzymů CYP2C9, včetně alel CYP2C9*2 a CYP2C9*3, mohou mít zvýšenou citlivost na warfarin a zvýšené riziko krvácení. Warfarin je vylučován z těla žlučí ve formě neaktivních metabolitů, které jsou reabsorbovány v gastrointestinálním traktu a vylučovány močí. T1/2 se pohybuje od 20 do 60 hodin Pro R-enantiomer se T1/2 pohybuje od 37 do 89 hodin a pro S-enantiomer od 21 do 43 hodin.

Používejte během těhotenství

Warfarin rychle proniká placentou a má teratogenní účinek na plod (hypoplazie a chondrodysplazie nosu, atrofie zrakového nervu, katarakta vedoucí k úplné nebo částečné slepotě, opožděný duševní a fyzický vývoj a mikrocefalie) v 6.–12. týdnu těhotenství. Může způsobit krvácení v pozdním těhotenství a během porodu. Lék by neměl být předepisován v prvním trimestru těhotenství a během posledních 4 týdnů. Užívání warfarinu se v jiných obdobích těhotenství nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Do mateřského mléka se vylučuje v nezměrném množství a neovlivňuje srážecí aktivitu krve kojeného dítěte. Warfarin lze užívat během laktace.

Kontraindikace pro použití

— zjištěná nebo suspektní přecitlivělost na složky léku; – akutní krvácení; — těhotenství (první trimestr a poslední 4 týdny těhotenství); – závažné onemocnění jater nebo ledvin; – akutní DIC syndrom; – nedostatek proteinů C a S; – trombocytopenie; – pacienti s vysokým rizikem krvácení, včetně pacientů s hemoragickými poruchami; – křečové žíly jícnu; – arteriální aneuryzma; – lumbální punkce; – žaludeční vřed a duodenální vřed; – těžké rány (včetně chirurgických); – bakteriální endokarditida; – maligní hypertenze; – hemoragická mrtvice, intrakraniální krvácení.

Nežádoucí účinky

Velmi časté (>1/10): krvácení. Často (>1/100, Méně časté (>1/1000, Vzácné (>1/10000, Z trávicího systému: zvracení, nevolnost, průjem. Krvácení. V průběhu roku je krvácení pozorováno přibližně v 8 % případů) mezi pacienty užívajícími warfarin je 1 % klasifikováno jako závažné (intrakraniální, retroperitoneální), vedoucí k hospitalizaci nebo krevní transfuzi, a 0,25 % jako fatální. Nejčastějším rizikovým faktorem intrakraniálního krvácení je neléčená nebo nekontrolovaná hypertenze krvácení se zvyšuje, pokud je INR významně vyšší než cílová hodnota Pokud se krvácení objeví s INR v cílovém rozmezí, je třeba vyšetřit další základní onemocnění s otoky a ztmavnutím kůže dolních končetin. a hýždě nebo (méně často) na jiných místech. Později se léze stávají nekrotickými. Léze jsou pozorovány od 90. do 3. dne podávání léku a etiologie naznačuje deficit antitrombotického proteinu C nebo S. Vrozený nedostatek těchto proteinů může způsobit komplikace, proto je třeba léčbu warfarinem zahájit malými počátečními dávkami a současně s podáváním heparinu. Pokud se objeví komplikace, warfarin se vysadí a heparin se pokračuje, dokud se léze nebo jizva nezahojí. Palmar-plantární syndrom. Velmi vzácná komplikace terapie warfarinem, její vývoj je typický pro muže s aterosklerotickým onemocněním. Předpokládá se, že warfarin způsobuje krvácení v oblasti ateromatózních plátů, což vede k mikroembolii. Zjišťují se symetrické fialové léze kůže prstů a plosek nohou, doprovázené palčivou bolestí. Po vysazení warfarinu tyto příznaky postupně mizí. Jiné: hypersenzitivní reakce projevující se jako kožní vyrážka a charakterizované reverzibilním zvýšením hladin jaterních enzymů, cholestatická hepatitida, vaskulitida, priapismus, reverzibilní alopecie a kalcifikace průdušnice. Mezi nezávislé rizikové faktory rozvoje závažného krvácení při léčbě warfarinem patří: pokročilý věk, vysoká intenzita současné antikoagulační a protidestičkové terapie, anamnéza cévní mozkové příhody a gastrointestinálního krvácení. Riziko krvácení je zvýšené u pacientů s polymorfismem genu CYP10C2.

Dávkování a podávání

Orálně, jednou denně, nejlépe ve stejnou denní dobu. Délku léčby určuje lékař v souladu s indikacemi pro použití. Sledování během léčby. Před zahájením terapie se stanoví INR. V budoucnu se laboratorní sledování provádí pravidelně každých 1–4 týdnů. Délka léčby závisí na klinickém stavu pacienta. Léčba může být okamžitě ukončena. Pacienti, kteří dříve neužívali warfarin: počáteční dávka je 8 mg/den (5 tablety denně) po dobu prvních 2 dnů. Pátý den léčby se stanoví INR a v souladu s tímto indikátorem je předepsána udržovací dávka léku. Obvyklá udržovací dávka léku je 4–5 mg/den (2,5–7,5 tablety denně). Pacienti dříve léčení warfarinem: Doporučená počáteční dávka je dvojnásobek známé udržovací dávky léku a podává se první 1 dny. Léčba pak pokračuje se známou udržovací dávkou. Pátý den léčby se sleduje INR a dávka se upravuje v souladu s tímto ukazatelem. Hodnotu INR se doporučuje udržovat od 3 do 2 v případě prevence a léčby žilní trombózy, plicní embolie, fibrilace síní, dilatační kardiomyopatie, komplikovaných onemocnění srdečních chlopní a náhrady srdečních chlopní bioprotézami. Vyšší hodnoty INR od 5 do 2 se doporučují při mechanické náhradě srdeční chlopně a komplikovaném akutním infarktu myokardu. Děti: Údaje o použití warfarinu u dětí jsou omezené. Počáteční dávka je obvykle 3 mg/kg/den pro normální funkci jater a 2,5 mg/kg/den pro poruchu funkce jater. Udržovací dávka se volí v souladu s hodnotami INR. Doporučené hladiny INR jsou stejné jako u dospělých. O předepisování warfarinu a sledování léčby u dětí by měl rozhodnout zkušený odborník – pediatr.

Nadměrná dávka

Míra účinnosti léčby je na hranici rozvoje krvácení, takže u pacienta může dojít k mírnému krvácení (např. mikrohematurie, krvácení dásní apod.). Léčba: v mírných případech – snižte dávku léku nebo na krátkou dobu přerušte léčbu; v případě mírného krvácení přerušte užívání léku, dokud INR nedosáhne cílové úrovně. Při silném krvácení intravenózní podání vitaminu K, podání aktivního uhlí, koncentrátu koagulačních faktorů nebo čerstvě zmrazené plazmy. Pokud budou v budoucnu indikována perorální antikoagulancia, je třeba se vyhnout vysokým dávkám vitaminu K, protože Rezistence na warfarin se vyvine do 2 týdnů.

Interakce s jinými léky

Bez porady s lékařem se nedoporučuje začínat nebo přestat užívat léky nebo měnit dávky užívaných léků. Při současném podávání je také nutné vzít v úvahu účinky zastavení indukce a/nebo inhibice účinku warfarinu jinými léky. Riziko rozvoje závažného krvácení se zvyšuje při současném užívání warfarinu s léky ovlivňujícími hladinu krevních destiček a primární hemostázu: kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, většina NSAID (kromě inhibitorů COX-2), penicilinová antibiotika ve vysokých dávkách. Rovněž je třeba se vyhnout kombinovanému užívání warfarinu s léky, které mají výrazný inhibiční účinek na systém cytochromu P450, jako je cimetidin a chloramfenikol, pokud je užíván několik dní, zvyšuje se riziko krvácení. V takových případech lze cimetidin nahradit například ranitidinem nebo famotidinem. Účinek warfarinu může být zvýšen při současném užívání s následujícími léky: kyselina acetylsalicylová, allopurinol, amiodaron, azapropazon, azithromycin, interferon alfa a beta, amitriptylin, bezafibrát, vitamín A, vitamín E, glibenklamid, glukagon, gemfibrozil, heparefloxacin, danazol, dextropropoxyfen, diazoxid, digoxin, disopyramid, disulfiram, zafirlukast, indometacin, ifosfamid, itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, klofibrát, kodein, levamisol, lovastatin, metolazon, methotrexazol, metrokonazolink ve formě perorálního gelu), kyselina nalidixová, norfloxacin, ofloxacin, omeprazol, oxyfenbutazon, paracetamol (zejména po 1-2 týdnech nepřetržitého užívání), paroxetin, piroxicam, proguanil, propafenon, propranolol, vakcína proti chřipce, roxithromycin, sertralin, simvastatin, sulfafurazol, sulfamethizol, sulfamethoxazol-trimethoprim, sulfafenazol, sulfinpyrazon, sulindac, steroidní hormony (anabolické a/nebo androgenní), tamoxifen, tegafur, testosteron, tetracykliny, kyselina thienyl, fenyltozumtazon, trasbutabphenlmetazin, fenofibrát, feprazon , flukonazol, fluoxetin, fluorouracil, fluvastatin, fluvoxamin, flutamid, chinin, chinidin, chloralhydrát, chloramfenikol, celekoxib, cefamandol, cefalexin, cefmenoxim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroxim, cimetidin, cyklocinethromysid, ciklocinfosforomyd ethanol Účinek warfarinu mohou zesílit i přípravky některých léčivých rostlin (oficiálních i neoficiálních): např. ginkgo (Ginkgo biloba), česnek (Allium sativum), andělika (Angelica sinensis), papája (Carica papaya), šalvěj (Salvia miltiorrhiza) ; a omezit: například ženšen (Panax ginseng), třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Warfarin a jakékoli přípravky z třezalky by neměly být užívány současně, i když je třeba vzít v úvahu, že indukční účinek warfarinu může přetrvávat ještě 2 týdny po ukončení užívání přípravků z třezalky. Pokud pacient užívá třezalku tečkovanou, je třeba změřit INR a léčbu přerušit. Monitorování MHO by mělo být opatrné, protože jeho hladina se může zvýšit při vysazení třezalky. Poté může být předepsán warfarin. Umocnit účinky warfarinu může i chinin, který se nachází v tonických nápojích. Warfarin může zvýšit účinky perorálních sulfonylmočovinových hypoglykemických látek. Účinek warfarinu může být oslaben při současném užívání s následujícími léky: azathioprin, aminoglutethimid barbituráty, kyselina valproová, vitamín C, vitamín K, glutethimid, griseofulvin, dikloxacilin, disopyramid, karbamazepin, cholestyramin, koenzym Q10, merkapalazineranstopurin, mi mitotan, nafcilin, primidon, retinoidy, ritonavir, rifampicin, rofecoxib, spironolakton, sukralfát, trazodon, fenazon, chlordiazepoxid, chlorthalidon, cyklosporin. Užívání diuretik v případě výrazného hypovolemického účinku může vést ke zvýšení koncentrace koagulačních faktorů, což snižuje účinek antikoagulancií. V případě kombinovaného užívání warfarinu s jinými výše uvedenými léky je nutné sledovat INR na začátku a na konci léčby a pokud možno 2–3 týdny po zahájení terapie. Potraviny bohaté na vitamín K oslabují účinky warfarinu; Snížené vstřebávání vitaminu K způsobené průjmem nebo užíváním laxativ potencuje účinek warfarinu.

Speciální návod k použití

Povinnou podmínkou pro léčbu warfarinem je přísné dodržování předepsané dávky léku pacientem. Pacienti s alkoholismem a pacienti s demencí nemusí být schopni dodržovat předepsaný režim s warfarinem. Stavy jako horečka, hypertyreóza, dekompenzované srdeční selhání, alkoholismus se současným poškozením jater mohou zesílit účinek warfarinu. Při hypotyreóze může být účinek warfarinu snížen. Při selhání ledvin nebo nefrotickém syndromu se zvyšuje hladina volné frakce warfarinu v krevní plazmě, což v závislosti na doprovodných onemocněních může vést buď ke zvýšení, nebo ke snížení účinku. V případě středně těžkého jaterního selhání se účinek warfarinu zvyšuje. Za všech výše uvedených stavů je třeba pečlivě sledovat hladiny INR. U pacientů užívajících warfarin se jako léky proti bolesti doporučují paracetamol, tramadol nebo opiáty. Pacienti s mutací v genu kódujícím enzym CYP2C9 mají delší T1/2 warfarinu. Tito pacienti vyžadují nižší dávky léku, protože Při užívání běžných terapeutických dávek se zvyšuje riziko krvácení. Warfarin by neměli užívat pacienti s dědičnou intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. V případě potřeby rychlého antitrombotického účinku se doporučuje zahájit léčbu podáváním heparinu; pak by měla být podávána kombinovaná léčba heparinem a warfarinem po dobu 5–7 dnů, dokud se cílová hladina INR neudrží po dobu 2 dnů (viz bod „Dávkování a podávání“). Aby se zabránilo kumarinové nekróze, musí být pacientům s dědičným deficitem antitrombotického proteinu C nebo S nejprve podán heparin. Současná úvodní nasycovací dávka by neměla překročit 5 mg. Podávání heparinu by mělo pokračovat po dobu 5–7 dnů. V případě individuální rezistence na warfarin (velmi vzácné) je k dosažení terapeutického účinku zapotřebí 5 až 20 šokových dávek warfarinu. Pokud je podávání warfarinu u takových pacientů neúčinné, je třeba zjistit další možné příčiny – současné podávání warfarinu s jinými léky (viz bod „Interakce“), nevhodná dieta, laboratorní chyby. Léčba starších pacientů by měla být prováděna se zvláštními opatřeními, protože Syntéza koagulačních faktorů a jaterní metabolismus je u takových pacientů snížena, v důsledku čehož může dojít k nadměrnému účinku warfarinu.