Patent ductus arteriosus (PDA) u dětí: co je tato patologie
Patent ductus arteriosus (PDA) je jedním z patologických stavů typických pro extrémně předčasně narozené děti, zejména ty, které trpí syndromem respirační tísně (RDS). I přes neustálé zdokonalování metod ošetřování extrémně předčasně narozených dětí zůstává problém včasné diagnostiky a účinné terapie PDA jedním z naléhavých problémů globální neonatologie.
- KLÍČOVÁ SLOVA: nedonošený, ductus arteriosus, cévy, embryo, tlak, Pedea
Patent ductus arteriosus (PDA) je jedním z patologických stavů typických pro extrémně předčasně narozené děti, zejména ty, které trpí syndromem respirační tísně (RDS). I přes neustálé zdokonalování metod ošetřování extrémně předčasně narozených dětí zůstává problém včasné diagnostiky a účinné terapie PDA jedním z naléhavých problémů globální neonatologie.
Fetální oběh byl poprvé popsán Galénem (130-200 n. l.). V roce 1583 italský lékař a anatom Leonardo Botalio znovu objevil a popsal cévu spojující aortu a plicní tepnu a pojmenoval ji ductus arteriosus. Basilejská specifikace z roku 1895 dala tomuto plavidlu jméno. Klinickou diagnózu PDA poprvé ohlásil Bernuts v roce 1847. V roce 1907 představil Munro myšlenku chirurgické léčby PDA na setkání Philadelphia Surgical Society. První úspěšnou operaci na světě k uzavření patentovaného ductus arteriosus provedl v roce 1938 všeobecný chirurg R. Gross na 7letém pacientovi. První takto úspěšnou operaci u nás provedl v roce 1948 A.N. Bakulev. U předčasně narozeného dítěte o hmotnosti 1413 g byl uzávěr PDA poprvé proveden v roce 1963. Od té doby, po dobu 13 let, až do roku 1976, kdy byl k uzavření PDA poprvé použit indomethacin, zůstala chirurgická léčba jedinou léčbou PDA u nedonošených miminka. Od roku 1995 se k uzavření PDA ve světě kromě indometacinu používá i ibuprofen, který má řadu výhod.
Za více než 45 let od první operace předčasně narozeného dítěte se tak v celosvětové klinické praxi shromažďují zkušenosti s diagnostikou a léčbou PDA. Dlouhou dobu u nás nebyly oficiálně registrované léky na lékařskou korekci tohoto stavu, možnost chirurgické léčby nedonošených dětí byla prezentována i na malé části novorozeneckých jednotek intenzivní péče. Diagnostické přístupy a indikace k terapii byly často vypůjčeny z protokolů pro management donošených novorozenců s vrozenými srdečními vadami (ICHS). Až do konce 1990. let 1. století. V domácí literatuře byly ojediněle zmínky o problému PDA u nedonošených dětí (3-XNUMX). V důsledku toho donedávna v Rusku chyběly jednotné diagnostické a terapeutické přístupy k PDA u předčasně narozených dětí.
V říjnu 2008 byl v Rusku registrován první lék na uzavření PDA u předčasně narozených dětí, Pedea®. V tomto ohledu bychom rádi shrnuli mezinárodní i domácí zkušenosti se zlepšováním poznatků o fyziologii perzistence arteriálního vývodu u nedonošených dětí, moderních přístupech k diagnostice a léčbě tohoto stavu.
Výskyt PDA je nepřímo úměrný gestačnímu věku a porodní hmotnosti. U novorozenců v gestačním věku (GA) méně než 28 týdnů a vážících méně než 1000 g je tedy potřeba léčby PDA 55–70 % (4). Podle Fanaroff A.A. Incidence hemodynamicky významného funkčního ductus arteriosus (HSFA) u novorozenců s VLBW se pohybuje od 13 % u kojenců s hmotností 1251–1500 g do 49 % u kojenců s hmotností 501–750 g (5).
Diagnóza PDA je obvykle stanovena, pokud se sama neuzavře do 72 hodin života (6, 7).
Anatomie a embryologie PDA jsou poměrně dobře prostudovány. Ductus arteriosus (DA) je jednou z hlavních součástí fetálního oběhu, je to céva spojující levou plicní tepnu a descendentní aortu. Arteriální vývod je vytvořen z distální části šestého aortálního oblouku a je to céva hladkého svalstva srovnatelná v průměru s aortou. V pozdním těhotenství dochází k významným strukturálním změnám, které připravují cévu na postnatální uzávěr. Ve druhém trimestru je AP svalová arteriální céva s jednou a místy dvojitou elastickou membránou a velmi tenkou intimou. Později dochází k dalšímu vývoji intimy, která do porodu výrazně ztlušťuje, zatímco elastická membrána se fragmentuje. Počínaje 6. týdnem embryonálního života prochází přes AP více než 55 % výdeje plodu pravou komorou (8, 9).
Prenatální funkce AP je dosažena jako výsledek rovnováhy mezi dvěma skupinami faktorů – těmi, které podporují uzavření vývodu, a těmi, které ho udržují otevřený.
Faktory, které zajišťují prenatální zvýšení tonusu PDA, byly málo studovány. Patří mezi ně hladina extracelulárního vápníku. Bylo prokázáno, že citlivost stěny hladkého svalstva PDA na kontraktilní účinek vápníku je výrazně vyšší než u stěn aorty a plicní tepny. Endotelin-1 hraje také důležitou roli při tvorbě tonusu stěny AP (12, 13).
Faktory, které přispívají k udržení otevřeného AP, jsou mnohem lépe pochopeny. V prvé řadě se jedná o vysoký krevní tlak v lumen cévy, způsobený vysokou vaskulární rezistencí plicních arteriol (14). Kromě toho samotný AP produkuje řadu endogenních vazodilatátorů. Nejdůležitější pro udržení ductus otevřeného, zvláště v pozdějším těhotenství, jsou prostaglandiny (PG). Ve stěně potrubí vznikají obě izoformy enzymu, který zajišťuje syntézu PG: cyklooxygenáza-1 a cyklooxygenáza-2 (COX-1 a COX-2). Nejdůležitější roli hraje PGE2a stupeň citlivosti AP stěny na relaxační účinek tohoto prostanoidu je výrazně vyšší než u jiných cév (15). Stěna AP je citlivá nejen na působení PG produkovaného ve stěně samotné, ale také na hladinu cirkulujícího PGE2. Hlavním zdrojem prostaglandinů je placenta a k jejich katabolismu dochází v plicní tkáni.
U plodu jsou tak za podmínek prudce sníženého prokrvení plic vytvořeny předpoklady pro vysokou koncentraci PG v krvi (15). Klinicky i experimentálně byla prokázána významná role endogenního oxidu dusnatého (NO), který je rovněž produkován ve stěně duktu a udržuje ji otevřenou (16, 17). Oxid uhelnatý (CO) je také vazodilatátor a nachází se v endotelu a svalové stěně vývodu. Množství CO produkované stěnou potrubí za normálních podmínek nemůže výrazně ovlivnit jeho tonus, zatímco při zvýšení syntézy CO např. při endotoxinémii se může projevit jeho vazodilatační efekt (15). Stejně jako u většiny cév hladkého svalstva se pod vlivem hypoxie snižuje tonus svalové stěny v potrubí. Relativně nízký obsah kyslíku v krvi plodu způsobuje, že ductus zůstává otevřený (18).
Během posledního trimestru těhotenství se zvyšuje koncentrace cirkulujících prostaglandinů. Současně dochází ke změnám ve stěně potrubí, které ho připravuje na uzavření: svalová vrstva cévní membrány zesílí, která se stává méně citlivou na dilatační působení prostaglandinů a citlivější na konstrikční působení kyslíku, intima výrazně ztlušťuje a elastická membrána se ztenčí. Kombinace ztluštění intimy a zúžení cév v důsledku zvýšené hladiny kyslíku v krvi vede k funkčnímu uzavření AP po narození (obvykle během prvních hodin života). Anatomický uzávěr s diferenciací a apoptózou buněk hladkého svalstva následně vede ke vzniku arteriálního vaziva (do 3-4 týdnů života) (19).
Východiskem pro restrukturalizaci krevního oběhu novorozence je podvázání pupeční šňůry a první nádech. Zastavení průtoku pupečníkové krve (napojení na placentu) vede k prudkému poklesu hladiny cirkulujících prostaglandinů a ke zvýšení systémového arteriálního tlaku. Naplnění plic vzduchem a začátek výměny plynů vede ke snížení mechanického stlačení plicních cév plicní tkání, zvýšení kyslíkového napětí krve (Pa CO2), což vede k prudkému zvýšení průtoku krve v plicích a snížení odporu plicních cév. Směr proudu podél AP se tedy změní na levo-pravý a poté se za podmínek nízké plicní rezistence průtok krve podél ductus zastaví (15).
Významnou roli hraje i postnatální zvýšení hladiny parciálního tlaku kyslíku v krvi (Pa O2). Cytochrom P450, Nachází se v membráně buněk svalové vaskulární membrány, hraje roli receptoru ve vazokonstrikčním účinku kyslíku na stěnu potrubí. Kyslík blokuje K+ kanály. To vede k depolarizaci membrány a zvýšení obsahu intracelulárního vápníku ve svalové stěně cévy, což vede ke zvýšení jejího tonusu (15). U donošených novorozenců se AP spasmuje ihned po porodu, ale neuzavírá se hned. U většiny zdravých donošených novorozenců se během prvních 12 hodin udržuje převážně levopravý zkrat v AP, ale nemá to žádný hemodynamický význam. Většina PDA registrovaných v prvním týdnu života u donošených novorozenců se spontánně uzavírá (20).
U zdravých předčasně narozených dětí s minimálními respiračními problémy se PDA obvykle uzavírá ve stejném časovém rámci jako u donošených dětí (10, 21). Zároveň u předčasně narozených dětí, zejména u dětí s extrémně nízkou porodní hmotností (ELBW), dochází často k narušení mechanismů uzávěru AP. I když po porodu dojde k funkčnímu uzávěru cévy, je zřídka dosaženo stadia hluboké ischemie svalové stěny, což vytváří předpoklady pro opakované otevírání vývodu. Navíc existuje jasná souvislost mezi neonatální nezralostí, RDS, infekčními chorobami a rizikem perzistující PDA.
Řada mechanismů u nezralého dítěte, popsaných výše, je zaměřena na udržení ductus otevřeného po narození. NA vnitřní Mezi tyto faktory patří nezralá svalová membrána, vazodilatační látky produkované stěnou ductusu (prostaglandiny, endogenní oxid dusnatý) – tyto faktory narušují nejen funkční, ale i anatomický uzávěr ductusu. NA vnější Mezi faktory patří nízké hladiny kortizolu u předčasně narozených dětí (kortizol podporuje snížení syntézy prostaglandinů a snižuje citlivost stěny potrubí k jejich působení) a vysoké hladiny cirkulujících prostaglandinů (22).
Jedním z faktorů, který přispívá k uvolňování prostaglandinů do krve, je například umělá ventilace plic (AVL), protože plicní tkáň je bohatá na kyselinu arachidonovou, prekurzor prostaglandinů, a AVL vždy poškozuje plíce (23 ). Do 7. dne života má hladina prostaglandinů v krvi tendenci klesat, což vysvětluje sníženou účinnost inhibitorů cyklooxygenázy v léčbě PDA. Později (po 7 dnech) je opětovné otevření AP téměř vždy způsobeno infekčním procesem v důsledku uvolnění prozánětlivých cytokinů. Největší roli v tom hraje tumor nekrotizující faktor a (TNFa). Tento zánětlivý mediátor, jehož hladina je u novorozenců s pozdním nástupem AP výrazně zvýšená, spouští metabolickou kaskádu, na jejímž konci jsou zejména endogenní oxid dusnatý a prostaglandiny (24).
Doba do uzavření AP se u předčasně narozených dětí značně liší. Řada autorů uvádí, že čím rychleji dojde ke konstrikci cévy v prvních hodinách po porodu, tím pravděpodobnější je spontánní uzávěr PDA. Výjimkou jsou velmi předčasně narození novorozenci (gestační věk
2. Sharykin A.S. Prostaglandiny a léčba vrozených srdečních vad. Pediatrie 1982; 3: 66-68.
3. Belinskaya E.F. Role mozkových a srdečních hemodynamických poruch při vzniku kritických stavů u novorozenců s nízkou porodní hmotností. Disertační práce pro titul akademik. Umění. M., 1994.
4. Hammerman C., Kaplan M. Srovnávací snášenlivost farmakologické léčby pro otevřený ductus arteriosus. Drug Saf. 2001; 24(7): 537-51.