Nádor kostní dřeně: jak dlouho žijí pacienti s touto diagnózou?

Primární myelofibróza (PMF) je chronický myeloproliferativní novotvar charakterizovaný fibrózou kostní dřeně, splenomegalií a anémií s přítomností jaderných červených krvinek a červených krvinek ve tvaru slzy. Diagnóza vyžaduje aspiraci kostní dřeně a biopsii, stejně jako vyloučení dalších stavů, které mohou způsobit myelofibrózu (sekundární myelofibrózu). Léčba je často podpůrná, ale inhibitory Janus kinázy 2 ( JAK2 ), jako je ruxolitinib, fedratinib, pacritnib nebo momelotinib, může zmírnit příznaky a transplantace kmenových buněk může vést k úplnému vyléčení.

• Patofyziologie |
• Klinické projevy |
• Diagnostika |
• Léčba |
• Předpověď |
• Základy |

Patofyziologie primární myelofibrózy

Myelofibróza je reaktivní, reverzibilní zvýšení kolagenu v kostní dřeni, často s extramedulární hematopoézou (především ve slezině). Myelofibróza se vyskytuje:

• Primární (nejčastěji)
• Sekundárně k řadě hematologických onemocnění, maligních novotvarů a benigních stavů (viz tabulka Patologické stavy spojené s myelofibrózou).

Primární myelofibróza je výsledkem neoplastické transformace pluripotentních hematopoetických kmenových buněk. Primární buňky potomstva myelofibrózy stimulují fibroblasty kostní dřeně (které se neúčastní neoplastické transformace), aby produkovaly nadbytek kolagenu. Vrchol výskytu primární myelofibrózy se vyskytuje mezi 50. a 70. rokem života, převážně u mužů.

Mutace v genu Janus kinázy 2 ( JAK2 ) jsou přítomny ve vysokém podílu případů primární myelofibrózy. JAK2 je členem rodiny enzymů tyrosinkinázy typu I a kromě jiných vlastností se podílí na přenosu signálu pro receptory erytropoetinu, trombopoetinu a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Mutace v genu pro trombopoetinový receptor ( MPL ) nebo gen pro kalretikulin ( CALR ) může být také příčinou primární myelofibrózy. Existují však vzácné případy primární myelofibrózy, které nemají žádnou z těchto tří mutací (triple negativní primární myelofibróza). Někteří z těchto pacientů mají další vzácné genové mutace. MPL , které lze detekovat pouze pomocí metod sekvenování nové generace.

Při primární myelofibróze se do cirkulující krve dostávají jaderné erytrocyty (normoblasty) a myelocyty (leukoerytroblastóza), při extramedulární krvetvorbě (tedy v důsledku fibrózy kostní dřeně převzaly funkci krvetvorby jiné orgány). Hladiny laktátdehydrogenázy v séru jsou často zvýšené. Nakonec se rozvine selhání kostní dřeně a následně anémie a trombocytopenie. Rychle progredující akutní leukémie rezistentní na chemoterapii se vyvine u přibližně 30 % pacientů.

Maligní myelofibróza (někdy nazývaná akutní myelofibróza) je vzácný typ myelofibrózy, který je charakterizován pancytopenií, myeloblastózou a fibrózou kostní dřeně, která má rychle progresivní klesající průběh a je obvykle způsobena typem akutní leukémie nazývané akutní megakaryoblastická leukémie.

Patologické stavy spojené s myelofibrózou

Patologické stavy spojené s myelofibrózou

Maligní procesy s metastázami do kostní dřeně

Leukémie (zejména chronická myeloidní leukémie a vlasatobuněčná leukémie)

Non-Hodgkinův lymfom (včetně vlasatobuněčné leukémie)

Primární plicní hypertenze

X- nebo gama-ionizující záření

Autoimunitní onemocnění (vzácné)

Symptomy a známky primární myelofibrózy

Mnoho pacientů s myelofibrózou nemá žádné příznaky. Někteří pacienti pociťují anémii, splenomegalii nebo (v pozdějších stádiích) celkovou malátnost, ztrátu hmotnosti, horečku a infarkt sleziny. U některých pacientů se vyvine hepatomegalie. Zvětšené lymfatické uzliny jsou vzácné. Těžká extramedulární krvetvorba může narušit funkci orgánů, ve kterých se vyskytuje, včetně mozku.

Diagnóza primární myelofibrózy

• Kompletní krevní obraz (CBC) a nátěr periferní krve
• Aspirace kostní dřeně a biopsie
• Výzkum v oblasti JAK2 , CALR a MPL mutace

Primární myelofibróza by měla být podezřelá u pacientů s kombinací splenomegalie, infarktu sleziny a nevysvětlitelné anémie. Při podezření na toto onemocnění je nutné provést obecný krevní test a vyšetřit vytvořené elementy v nátěru periferní krve a také provést biopsii kostní dřeně. Pokud je v aspirátu kostní dřeně a biopsii přítomna myelofibróza (která může být detekována barvením retikulinu nebo barvením trichromem – zvýšený obsah kolagenu a osteoskleróza), je třeba vyloučit další onemocnění spojená s myelofibrózou (viz tabulka Patologické stavy spojené s myelofibrózou ) za použití vhodných klinických a laboratorních metod.

Diagnóza primární myelofibrózy je potvrzena detekcí mutace v JAK2 , CALR Nebo MPL . V některých případech není vyjádřena žádná z těchto mutací (triple negativní myelofibróza). Širší spektrum sekvenačního panelu příští generace může detekovat genové mutace spojené se zvýšeným rizikem leukemické transformace, a proto může být informativní pro prognózu.

Anémie je charakteristickým projevem onemocnění a její závažnost se obvykle s časem zvyšuje. Morfologie krvinek může být různá. Erytrocyty jsou poikilocytární. Může být pozorována retikulocytóza a polychromatofilie; Charakteristickým morfologickým znakem jsou kapkovité (slzovité) erytrocyty (dakryocyty). Jaderné červené krvinky a prekurzory neutrofilů se také běžně nacházejí v periferní krvi. Počet bílých krvinek je obvykle zvýšený, ale může se značně lišit. V pozdějších stadiích, dokonce i bez akutní leukémie, se lze setkat s myeloblasty. Zpočátku mohou být hladiny krevních destiček vysoké, normální nebo nízké, ale s progresí onemocnění převládá trombocytopenie.

Léčba primární myelofibrózy

• Symptomatická léčba
• Někdy pegylovaný interferon
• Někdy ruxolitinib, fedratinib, pacritinib nebo momelotinib
• V některých případech – alogenní transplantace kmenových buněk

Léčba je zaměřena na zmírnění příznaků a komplikací. U některých pacientů stačí pozorování bez léčby.

U časné primární myelofibrózy bylo prokázáno, že pegylovaný interferon snižuje fibrózu kostní dřeně a velikost sleziny a může být použit u pacientů s nízkým rizikem definovaných různými prognostickými skórovacími systémy (1).

V současnosti je léčbou volby pro progresivní primární myelofibrózu nespecifický inhibitor dráhy JAK ruxolitinib u pacientů s počtem trombocytů > 50 000/μl (50 000 × 10 6 /l). Ruxolitinib má terapeutický účinek bez ohledu na přítomnost mutace JAK2 nebo splenomegalie. Hlavními vedlejšími účinky léčby ruxolitinibem jsou anémie a trombocytopenie. Při vysazování ruxolitinibu je nutná opatrnost, protože náhlé vysazení může vést k abstinenčnímu syndromu s významným zhoršením příznaků, částečně v důsledku zvětšení sleziny a zvýšených zánětlivých cytokinů. Ke kontrole příznaků lze krátkodobě použít nízké dávky kortikosteroidů. V případech signifikantní splenomegalie může ruxolitinib vyvolat syndrom rozpadu tumoru a k prevenci je třeba použít alopurinol.

V případech rezistence nebo intolerance ruxolitinibu lze použít fedratinib, rovněž inhibitor Janus kinázy (JAK-2). Někteří pacienti, u kterých se rozvine intolerance ruxolitinibu, jej mohou po přestávce znovu užívat.

Třetí inhibitor JAK-2, pakritinib, je dostupný pro pacienty, jejichž počet krevních destiček je příliš nízký na zahájení léčby ruxolitinibem.

Momelotinib, další inhibitor JAK-2, může chránit před anémií.

U pacientů s pokročilým onemocněním může být užitečná alogenní transplantace kmenových buněk; Je to také jediná potenciálně léčebná léčebná metoda. U starších pacientů byla úspěšně provedena nemyeloblativní alogenní transplantace kmenových buněk.

Pro paliativní účely se používají androgeny, erytropoetin, splenektomie, chemoterapeutika, thalidomid, lenalidomid, ale i embolizace sleziny a radiační terapie. Z nich mohou být nízké dávky thalidomidu a prednisonu účinné při kontrole splenomegalie, anémie, trombocytopenie a cirkulujících blastových buněk. Jiné metody však mají omezenou účinnost nebo významné vedlejší účinky. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout splenektomii; Ozáření sleziny má pouze dočasný účinek a může vést k těžké neutropenii a infekci.

Jedním z léků, které jsou v současnosti studovány pro léčbu myelofibrózy, je luspatercept, blokátor receptoru aktivinového ligandu pro léčbu anémie. Mnoho dalších léků je studováno samostatně nebo v kombinaci s inhibitory JAK-2, jako jsou inhibitory Bcl-xL a inhibitory fosfatidylinositol 3-kinázy. Nové inhibitory JAK se také testují jako terapie první volby nebo se podávají pacientům s progresivním onemocněním nebo pacientům, kteří netolerují aktuálně dostupné inhibitory JAK (2).

Léčebné reference

1. 1. Tefferi A, Gangat N, Pardanani A, Crispino JD: Myelofibróza: genetické charakteristiky a vznikající terapeutická krajina. Canc Res 82:749–763, 2022. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2930
2. 2. Lee SE: Nová terapeutika pro myelofibrózu. Blood Res 58(S1):S13–S19, 2023. doi:10.5045/br.2023.2023012

Prognóza primární myelofibrózy

Průměrná doba přežití u primární myelofibrózy je 5 let od začátku onemocnění, ale velmi se liší; U některých pacientů onemocnění rychle progreduje, včetně rozvoje akutní myeloidní leukémie, s krátkou dobou přežití, ale většina má indolentní průběh. Jedinou léčbou je alogenní transplantace kmenových buněk.

Existuje řada užitečných systémů stratifikace rizika, které mohou pomoci předvídat průběh onemocnění a vést rozhodování o farmakoterapii nebo transplantaci kmenových buněk. Dynamický mezinárodní prognostický skórovací systém (DIPSS) pro primární myelofibrózu lze použít k predikci progrese nebo přežití podle vývoje onemocnění (1). Některé skórovací systémy, jako je (geneticky založený prognostický skórovací systém [2]) nebo MIPSS70+ (prognostický skórovací systém mutací a karyotypů [3]), také zahrnují cytogenetické a molekulární markery. Pro výpočet rizika u jednotlivých pacientů je lze hodnotit online ( 4 ).

Pro pacienty s myelofibrózou jsou také k dispozici validované nástroje pro hodnocení symptomů (např. Myelofibrosis Symptom Assessment Form) a mohou být užitečné pro monitorování odpovědi na terapii (5).

Pacienti s polycythemia vera nebo esenciální trombocytémií s myelofibrózou mají obecně mnohem lepší prognózu než pacienti s primární myelofibrózou a jejich prognózu lze předpovědět pomocí prognostického modelu MYelofibrózy SECondary to PV a ET [MYSEC -PM— 6].

Předpověď reference

1. 1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamický mezinárodní prognostický skórovací systém (DIPSS) předpovídá progresi do akutní myeloidní leukémie u primární myelofibrózy. Krev 115: 1703 – 1709, 2010.
2. 2. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al: GIPSS: geneticky inspirovaný prognostický skórovací systém pro primární myelofibrózu. Leukémie 32(7):1631–1642, 2018. doi:10.1038/s41375-018-0107-z
3. 3. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL a kol.: MIPSS70+ verze 2.0: Mezinárodní prognostický skórovací systém pro primární myelofibrózu s vylepšeným karyotypem. J Clin Oncol 36(17):1769–1770, 2018. doi:10.1200/JCO.2018.78.9867
4. 4. Tefferi A: Primární myelofibróza: aktualizace z roku 2023 o diagnóze, stratifikaci rizika a léčbě. Am J Hematol 98(5):801–821, 2023. doi:10.1002/ajh.26857
5. 5. Mesa RA, Schwager S, Radia D, et al: The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): stručný inventář založený na důkazech k měření kvality života a symptomatické odpovědi na léčbu myelofibrózy. Leuk Res 33(9):1199–1203, 2009. doi:10.1016/j.leukres.2009.01.035
6. 6. Passamonti F, Giorgino T, Mora B a kol.: Klinicko-molekulární prognostický model pro predikci přežití u pacientů s post polycythemia vera a post esenciální trombocytemickou myelofibrózou. Leukémie 31(12):2726–2731, 2017. doi: 10.1038/leu.2017.169

Základy

• Myelofibróza je nadměrná fibróza kostní dřeně, často se ztrátou krvetvorných buněk a následnou extramedulární hematopoézou.
• Myelofibróza je nejčastěji primární, ale může být i sekundární k řadě hematologických onemocnění, maligních a benigních onemocnění, včetně polycythemia vera a esenciální trombocytózy.
• Primární myelofibróza je klonální porucha hematopoetických kmenových buněk a často zahrnuje mutace JAK2 , CALR nebo MPL .
• Diagnostika se provádí pomocí krevních testů, nátěrů periferní krve a vyšetření kostní dřeně a molekulárního testování. JAK2 , MPL и / nebo CALR mutace.
• U některých pacientů má onemocnění pomalý průběh a nevyžaduje okamžitou léčbu, existují však pacienti s rychle progredujícím průběhem a krátkou délkou života.
• Ruxolitinib je lékem volby pro kontrolu symptomů; Ve vybraných případech je užitečná alogenní transplantace kmenových buněk.
• V časných stádiích onemocnění může být účinný pegylovaný interferon.

Každý rok se mnoho lidí s rakovinou dozví, že se rakovina rozšířila do jejich kostí. Kostní metastázy se liší od rakoviny, která začíná v kosti. Rakovina, která metastázuje do kostí, mohla začít v prsu, prostatě, plicích nebo jiných částech těla.

S největší pravděpodobností vás na metastázy upozornila bolest kostí. Možná se divíte, jak se to mohlo stát, zvláště pokud jste podstoupili včasnou agresivní léčbu rakoviny a nepoctivé rakovinné buňky. A možná se divíte, co vás čeká.

Rakovina, která metastázovala do kostí, je nevyléčitelná, ale lze ji léčit určitými způsoby léčby. Široká škála léčebných postupů může zmírnit bolest a zpomalit její progresi. Čtěte dále a dozvíte se, co se děje uvnitř vašeho těla a co můžete od léčby očekávat.

<strong>Jak se rakovina šíří do kostí</strong>

I když se kostní metastázy obvykle objeví během dvou nebo tří let od diagnózy, mohou se objevit až o mnoho let později a někdy nezpůsobují žádné příznaky.

Jak se to stane? Metastázy se mohou objevit, když se rakovinné buňky oddělí od primárního nádoru, kde rakovina začala. Buňky pak mohou cestovat do krevního řečiště nebo lymfatického systému a cestovat do kostní dřeně.

Rakovinové buňky mohou zůstat v kostech po dlouhou dobu skryté a neaktivní. To znamená, že se mohou vyhnout léčbě. V určitém okamžiku se však tyto buňky začnou množit a vytvářet nové krevní cévy pro příjem kyslíku a výživy. To umožňuje vznik nádoru nebo nádorů.

Vědci teprve nyní začínají chápat, co se děje v kostech, aby spustilo tento proces. Jakmile začnou metastázy, může dojít k „začarovanému sebeudržujícímu cyklu“. Uvolnění cytokinů může přitáhnout ještě více rakovinných buněk do kostní dřeně, a to může pomoci rakovinným buňkám přežít.

<strong>Známky a příznaky kostních metastáz</strong>

Kostní metastázy mohou způsobit silnou bolest. Nosné kosti pociťují větší bolest než jiné kosti. Například metastázy ve femuru mohou být bolestivější než metastázy v kostěné části žebra.

Zpočátku může být obtížné určit, co způsobuje vaše příznaky. Může být také obtížné zapamatovat si, že ne všechny bolesti jsou způsobeny rakovinou. Proto je důležité ihned informovat svého lékaře, pokud máte některý z těchto příznaků kostních metastáz:

• Bolest kostí. To je často první příznak kostních metastáz. Nejprve se může objevit a pak zmizet. Bolest se často zhoršuje v noci a zhoršuje se pohybem. V průběhu času však bolest nezmizí.
• Zlomené kosti. K tomu dochází, protože kostní metastázy oslabují kost a zvyšují riziko zlomenin. Zlomeniny se nejčastěji vyskytují na noze, paži nebo kostech páteře.
• Necitlivost, paralýza nebo potíže s močením. To může být způsobeno tlakem kostních metastáz v páteři na míchu.
• Ztráta chuti k jídlu, nevolnost, extrémní žízeň, zmatenost nebo únava. Tyto příznaky mohou být způsobeny vysokou hladinou vápníku v krvi. S rozvojem kostních metastáz se vápník uvolňuje do krevního oběhu.

Pokud máte tyto příznaky, váš lékař bude pravděpodobně chtít provést důkladné fyzické vyšetření, krevní testy a skenování kostí. Fasano říká, že v závislosti na laboratorních výsledcích a na tom, kde a jak silná je bolest kostí, často objednává rentgen, PET nebo CT vyšetření. K potvrzení diagnózy může lékař provést biopsii tkáně, aby ji prozkoumal pod mikroskopem.

<strong>Typy léčby kostních metastáz</strong>

To, jak lékaři kostní metastázy léčí, závisí na rozsahu a místě poškození kosti. Léčba zahrnuje následující:

• Léčba primární rakoviny. Toto je nejdůležitější krok, říká Fasano WebMD. Léčba závisí na typu nádoru a také na tom, kde se ve vašem těle vyskytuje. Léčba často zahrnuje kombinaci léků, které byly použity k léčbě primární rakoviny, když vám byla poprvé diagnostikována.
• Bisfosfonáty. Bisfosfonátové léky pomáhají předcházet rozpadu kostí, což může zmírnit bolest a snížit riziko zlomenin. Lékaři podávají bisfosfonáty IV každé čtyři týdny, aby zastavili nebo zpomalili progresi metastáz a pomohli předcházet zlomeninám.

Léčba bisfosfonáty je zvláště důležitá, pokud jsou metastázy v podpůrné kosti nebo způsobují silnou bolest. Pokud metastázy v páteři způsobují silné bolesti a hrozí zničením obratlů, lékaři většinou pacienta odešlou na ortopedické vyšetření. Když jsou hladiny vápníku zvýšené, pacienti často vyžadují intravenózní tekutiny, bisfosfonáty a další léky ke snížení hladiny vápníku.

Pokud existuje vysoká šance na zlomeninu v blízké budoucnosti, ortoped může zavést tyč nebo kolík ke stabilizaci kosti. Klinika Neolife obvykle také provádí několik sezení radiační terapie k další stabilizaci kosti. Při ozařování jsou vysokoenergetické paprsky nasměrovány na nádor, aby zabily rakovinu. Pokud není nutná operace, může samotná radiační terapie zmírnit bolest. V závislosti na umístění a velikosti nádorů je obvykle zapotřebí pět až deset sezení.

Léčba kostních metastáz může prodloužit život a zmírnit příznaky. Hodně záleží na tom, jaký typ rakoviny máte, kolik je vám let a jak dlouho uplynulo od chvíle, kdy vám byla poprvé diagnostikována. Ale mnoho lidí se může cítit opravdu dobře po dlouhou dobu.