Gonal-F. Recenze na stimulaci, návod k použití, vedlejší účinky, cena

Jedno pero je určeno k podání: 300 IU follitropinu alfa, což odpovídá 22 mcg, v 0,5 ml roztoku; nebo 450 IU follitropinu alfa, což odpovídá 33 mcg, v 0,75 ml; nebo 900 IU follitropinu alfa, což odpovídá 66 mcg, v 1,5 ml roztoku;
Pomocné látky: poloxamer 188, sacharóza, methionin, dihydrát fosforečnanu sodného, ​​monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, ​​m-kresol, koncentrovaná kyselina fosforečná, hydroxid sodný, voda na injekci.

Dávková forma

Základní fyzikální a chemické vlastnosti:

roztok prakticky bez viditelných částic.

Farmakologická skupina

Gonadotropiny. Folitropin alfa. ATX kód G03G A05.

Farmakologické vlastnosti

Gonal-f je preparát folikuly stimulujícího hormonu (FSH) získaný metodami genetického inženýrství z ovariálních buněk čínského křečka. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podávání FSH vývoj zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem terapie přípravkem Gonal-f vývoj jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolní vajíčko.

V klinických studiích byli pacienti s těžkým deficitem FSH a LH (luteinizačního hormonu) hodnoceni podle sérových hladin endogenního LH.

Ve srovnávacích klinických studiích technologie asistované reprodukce (ART) a procedur indukce ovulace bylo zjištěno, že Gonal-f je účinnější než močový FSH, což se odrazilo v nižší celkové dávce a kratší době léčby, která je nutná k indukci zrání folikulů. V ART umožnilo použití nižší celkové dávky Gonal-f během krátkého léčebného období produkci většího počtu oocytů a embryí, která se rozdělila 2. den po oplodnění, ve srovnání s močovým FSH. Při indukci ovulace umožňuje použití Gonal-f nižší frekvenci zrušení cyklu v důsledku neúčinné terapie ve srovnání s močovým FSH.

Výsledky studie GF 8407: randomizovaná studie s paralelními skupinami porovnávající účinnost a bezpečnost Gonal-f a močového FSH v ART

Gonal-f (n = 130)
FSH v moči (n = 116)
Počet získaných oocytů
Délka stimulace, dny
Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí 75 IU FSH)
Potřeba zvýšení dávky (%)

U všech uvedených kritérií byl rozdíl mezi oběma skupinami statisticky významný (p < 0,05).

Kombinované užívání Gonal-f a lidského choriového gonadotropinu po dobu alespoň 4 měsíců vede k indukci spermatogeneze u mužů s deficitem FSH.

Po podání je follitropin alfa distribuován do intersticiální tekutiny s počátečním poločasem přibližně 2 hodiny a je eliminován z těla s terminálním poločasem přibližně 00 den. Rovnovážný distribuční objem a celková clearance jsou 1 l a 10 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí.

Po subkutánním podání je biologická dostupnost folitropinu alfa přibližně 70 %. Opakované podávání vede k trojnásobnému zvýšení jeho akumulace, přičemž rovnovážného stavu je dosaženo během 3-4 dnů. U žen s potlačenou sekrecí endogenních gonadotropinů bylo prokázáno, že folitropin alfa účinně stimuluje vývoj folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelně nízkým hladinám LH.

Indikace

Léčba dospělých žen

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které nereagovaly na léčbu klomifen citrátem.
Stimulace vývoje mnohočetných folikulů u pacientek podstupujících superovulaci jako součást technologií asistované reprodukce (ART), jako je in vitro fertilizace (IVF), intrafallopiální transfer gamet (GIFT) a zygotní intrafallopiánský transfer (ZIFT).
Stimulace vývoje folikulů u žen s těžkým deficitem luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (v kombinaci s LH preparátem). V klinických studiích byli tito pacienti určováni hladinou endogenního sérového LH Léčba dospělých mužů

Stimulace spermatogeneze u mužů s vrozeným nebo získaným hypogonadotropním hypogonadismem současně s terapií hCG (lidský choriový gonadotropin).

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku léčiva
• nádory hypotalamu nebo hypofýzy
• zvětšené vaječníky nebo cysty, které nejsou spojeny se syndromem polycystických vaječníků;
• gynekologické krvácení neznámého původu;
• karcinomu vaječníků, dělohy nebo mléčných žláz.
• Gonal-f by se neměl používat v případech, kdy není možné dosáhnout účinné odpovědi na léčbu, jako jsou:
• primární selhání vaječníků;
• vrozené vady pohlavních orgánů neslučitelné s těhotenstvím;
• fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím;
• primární selhání varlat.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání přípravku Gonal-f s jinými léky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco současné užívání s agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), které vyvolávají desenzibilizaci hypofýzy, může vést k zvýšení dávky Gonal-f â potřebné k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Při léčbě přípravkem Gonal-f nebyly hlášeny žádné další klinicky významné lékové interakce.

Funkce aplikace

Vzhledem k tomu, že Gonal-f vykazuje významnou gonadotropní aktivitu, která může způsobit mírné až závažné vedlejší účinky, mohou lék předepisovat pouze lékaři, kteří jsou obeznámeni s problémy s neplodností a způsoby její léčby.

Terapie gonadotropiny vyžaduje od lékařů a dalších zdravotnických pracovníků určitý časový závazek a také vhodné vybavení pro sledování léčby. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití přípravku Gonal-f pravidelné sledování ovariální odpovědi pomocí ultrazvuku, nejlépe současně se stanovením sérových hladin estradiolu. Odpověď pacientů na podání FSH je individuální, někteří pacienti reagují na FSH velmi slabě, jiní naopak nadměrně. U žen i mužů by pro účely léčby měla být použita nejnižší účinná dávka léku.

Pacienti s porfyrií

Během léčby přípravkem Gonal-f by pacienti s porfyrií nebo s porfyrií v rodinné anamnéze měli být pod pečlivým lékařským dohledem. Při prvních známkách rozvoje tohoto stavu nebo pokud se zhorší, může být nutné léčbu ukončit.

Léčba žen
Před zahájením léčby neplodnosti musí manželé podstoupit vyšetření, aby zjistili existující a možné kontraindikace těhotenství. Pacienti by měli být vyšetřeni zejména na hypotyreózu, adrenální insuficienci, hyperprolaktinemii a měla by jim být poskytnuta vhodná specifická léčba.

Při provádění stimulace růstu folikulů v rámci léčby anovulační neplodnosti nebo ART výkonů může u pacientek dojít ke zvětšení vaječníků nebo rozvoji hyperstimulace. Dodržování doporučeného dávkování a režimu podávání Gonal-f â, jakož i pečlivé sledování terapie sníží frekvenci takových příhod. Přesná interpretace parametrů vývoje a zrání folikulů vyžaduje zapojení specialisty se zkušenostmi s interpretací příslušných testů.

Klinické studie prokázaly zvýšenou citlivost vaječníků na působení přípravku Gonal-f â při současném podávání lutropinu alfa. Pokud je zvýšení dávky FSH považováno za nutné, je nejlepší ji měnit v 7-14denních intervalech o 37,5-75 IU. Přímé srovnání použití Gonal-f â/LH a lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG) nebylo provedeno. Srovnání s literárními údaji naznačuje, že míra ovulace získaná s Gonal-f â/LH je podobná jako u hMG.

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)

Očekávaným důsledkem kontrolované ovariální stimulace je určité zvýšení velikosti vaječníků. Tento jev, který je nejčastější u žen se syndromem polycystických ovarií, obvykle odezní bez vhodné léčby.

Na rozdíl od nekomplikovaného zvětšení vaječníků je OHSS syndrom, který se projevuje se vzrůstající závažností. Zahrnuje výrazné zvětšení vaječníků, vysoké hladiny pohlavních steroidů v séru a zvýšenou vaskulární permeabilitu, která může vést k akumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a příležitostně perikardiální dutině.

V závažných případech OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest a distenze v břišní dutině, významné zvětšení vaječníků, přírůstek hmotnosti, dušnost, oligurie a gastrointestinální příznaky včetně nevolnosti, zvracení a průjmu. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, nerovnováhu elektrolytů, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotky, hydrothorax nebo syndrom akutní respirační tísně. Ve velmi vzácných případech může být těžký OHSS komplikován distorzí vaječníků a tromboembolickými komplikacemi, jako je plicní embolie, ischemická cévní mozková příhoda a infarkt myokardu.

Nezávislé rizikové faktory pro OHSS zahrnují syndrom polycystických ovarií, vysoké absolutní nebo rychle rostoucí hladiny estradiolu v séru (např. >900 pg/ml >3300 pmol/l při anovulaci; >3000 pg/ml >11000 pmol/l při ART) a velký počet rostoucích folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm v anovulaci; ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm v ART).

Dodržování doporučeného dávkování a režimu podávání přípravku Gonal-f â může minimalizovat riziko ovariální hyperstimulace. Pro včasnou detekci relevantních rizikových faktorů se doporučuje monitorovat stimulační cykly pomocí ultrazvuku a hladin estradiolu.

Existují důkazy, které naznačují, že hCG hraje klíčovou roli v iniciaci OHSS a že tento syndrom se může s těhotenstvím zhoršit a prodloužit. Pokud tedy existují známky ovariální hyperstimulace, jako jsou hladiny estradiolu v séru > 5500 pg/ml > 20200 pmol/l a/nebo vývoj ≥ 40 folikulů celkem, doporučuje se přerušit podávání hCG a doporučit pacientce, aby se zdržela podávání pohlavním stykem nebo používejte bariérovou antikoncepci po dobu alespoň 4 dnů. OHSS může rychle progredovat (do 24 hodin) a stát se závažnou zdravotní komplikací během několika dní. Nejčastěji se vyskytuje po vysazení hormonální léčby a maximální frekvence dosahuje přibližně 7-10 dní po ukončení léčby. Po podání hCG by proto měly být pacientky sledovány alespoň 2 týdny.

Během ART lze výskyt hyperstimulace snížit aspirací všech folikulů před ovulací.

Mírné nebo středně těžké formy OHSS obvykle spontánně odezní. Pokud je pozorován závažný OHSS, léčba gonadotropiny by měla být přerušena, pokud stále pokračuje, pacient by měl být hospitalizován a měla by být zahájena vhodná léčba OHSS.

Více těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je ve srovnání s přirozeným oplodněním zvýšená frekvence vícečetných těhotenství a porodů. Většina vícečetných oplodnění zahrnuje dvojčata. Vícečetná těhotenství, zejména vyššího řádu, s sebou nesou zvýšené riziko nepříznivých následků během porodu a perinatálního období.

Aby se minimalizovalo riziko vícečetného těhotenství, doporučuje se pečlivě sledovat ovariální odpověď.

Při provádění ART výkonů je riziko vícečetného těhotenství spojeno především s počtem transplantovaných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Pacientky by měly být před zahájením léčby informovány o možném riziku vícečetného porodu.

Ukončení těhotenství U pacientek podstupujících folikulární stimulaci pro indukci ovulace nebo ART je výskyt ukončení těhotenství v důsledku potratu nebo spontánního potratu vyšší než po přirozeném oplodnění. Mimoděložní těhotenství Ženy s onemocněním vejcovodů v anamnéze jsou vystaveny riziku mimoděložního těhotenství, ať už je výsledkem spontánního početí nebo léčby neplodnosti. Prevalence mimoděložního těhotenství po ART byla hlášena jako vyšší než v běžné populaci. Novotvar reprodukčního systému
Existují zprávy o benigních i maligních novotvarech vaječníků a dalších orgánů reprodukčního systému u žen a několik léků bylo použito k léčbě neplodnosti. Dosud není jasné, zda léčba gonadotropiny zvyšuje základní riziko vzniku takových nádorů u neplodných žen.

Vrozené vady
Výskyt vrozených vad po ART může být mírně vyšší než po spontánním oplodnění. Předpokládá se, že je to způsobeno rozdíly v charakteristikách rodičů (např. věk matky, kvalita spermií) a vícečetná těhotenství.

Tromboembolické jevy
U žen s nedávnými nebo existujícími tromboembolickými poruchami a u žen, u kterých jsou obecně stanoveny rizikové faktory tromboembolických příhod, jako je osobní nebo rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny dále zvýšit riziko relapsu nebo výskytu takových příhod. U takových žen musí být přínosy používání gonadotropinů zváženy oproti stávajícímu riziku rozvoje takových komplikací. Je však třeba poznamenat, že samotné těhotenství a OHSS zvyšují riziko rozvoje tromboembolických komplikací.

Zvýšené hladiny endogenního FSH u pacientů svědčí pro primární selhání varlat. Tito pacienti jsou necitliví na léčbu Gonal-f/hCG. Gonal-f â by se neměl používat v případech, kdy nelze dosáhnout účinné odpovědi na léčbu.

K posouzení odpovědi na léčbu se doporučuje provést analýzu spermatu 4–6 měsíců po zahájení léčby.

Gonal-f obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, což znamená, že je prakticky bez sodíku.

Použití během těhotenství nebo kojení

Těhotenství

Neexistují žádné indikace pro použití přípravku Gonal-f během těhotenství. Údaje získané z malého počtu případů užívání léku během těhotenství (méně než 300 případů) naznačují nepřítomnost vrozených malformací nebo feto- nebo neonatální toxicity folitropinu alfa, ačkoli klinické údaje nejsou dostatečné k vyloučení teratogenního účinku přípravku Gonal- f â.

Kojení

Gonal-f není indikován pro použití během kojení.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení vozidel nebo ovládání jiných mechanismů.

Předpokládá se, že Gonal-f bude mít malý nebo žádný vliv na schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje.

Dávkování a podávání

Použití přípravku Gonal-f by mělo být zahájeno pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.

Denní dávky, režim podávání a monitorovací postupy pro léčbu přípravkem Gonal-f by se neměly lišit od těch, které se používají pro přípravky FSH z moči. Srovnávací klinické studie prokázaly, že ve srovnání s močovým FSH se během krátké doby léčby používá nižší celková dávka Gonal-f, což umožňuje nejen optimalizovat léčbu, ale také snížit riziko nežádoucí ovariální hyperstimulace.

Doporučuje se dodržovat doporučené počáteční dávky uvedené níže.

Bioekvivalence byla prokázána pro ekvivalentní dávky jednodávkových a vícedávkových lékových forem Gonal-f.

Ženy s anovulací, včetně syndromu polycystických vaječníků

Gonal-f je předepsán jako cyklus denních injekcí. U menstruujících pacientek by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

Běžně používaný léčebný režim začíná podáváním 75-150 IU FSH denně. Je-li to nutné k dosažení adekvátní, ale nikoli nadměrné odpovědi, lze dávku zvýšit o 37,5 (lepší) nebo 75 IU v 7denních nebo (lepších) 14denních intervalech. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky, která se hodnotí ultrazvukovým vyšetřením velikosti folikulu a/nebo stanovením hladiny sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřesahuje 225 IU FSH. Pokud pacient nereaguje adekvátně na léčbu do 4 týdnů, léčebný cyklus by měl být přerušen, pacient by měl být dále vyšetřen a léčba by měla být znovu zahájena s vyšší počáteční dávkou než v předchozím cyklu.

Když je dosaženo optimální odpovědi, je podáno 24 mcg rekombinantního hCG (r-hCG) nebo 48-250 IU hCG jednou během 5000-10000 hodin po poslední injekci Gonal-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk následující den po podání hCG. Alternativně lze provést intrauterinní inseminaci.

Pokud dojde k nadměrné reakci, je třeba léčbu přerušit a podávání hCG přerušit (viz bod „Zvláštní pokyny“). V dalším léčebném cyklu je nutné začít s dávkou nižší, než byla použita v předchozím cyklu.

Stimulace vývoje mnohočetných folikulů u žen během superovulace při ART nebo in vitro fertilizaci

Léčebný režim, který se obvykle používá pro superovulaci, je podávání 150-225 IU Gonal-f â denně, počínaje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje, dokud není dosaženo adekvátního vývoje folikulů (stanoveno podle hladin estrogenu v séru a/nebo ultrazvukových údajů). Během léčby se dávka léku volí v souladu s odpovědí pacienta, ale obvykle by neměla překročit 450 IU denně. Obecně je správného vývoje folikulů dosaženo v průměru do 10. dne léčby (v rozmezí 5 až 20 dnů).

K vyvolání konečného zrání folikulů

• Struktura
• Dávková forma
• Základní fyzikální a chemické vlastnosti:
• Farmakologická skupina
• Farmakologické vlastnosti
• Indikace
• Kontraindikace
• Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
• Funkce aplikace
• Použití během těhotenství nebo kojení
• Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení vozidel nebo ovládání jiných mechanismů.
• Dávkování a podávání