Cisplatina: návod k použití, cena léku v Moskvě, recenze, analogy, vedlejší účinky

Ruští vědci navrhli inovativní přístup k boji proti rakovině, který výrazně sníží závažné vedlejší účinky léčby. Vyvinuli slibné proléčivo Riboplatin pro kombinovanou chemoterapii a fotodynamickou terapii na bázi platiny Pt(IV) a fotosenzibilizátoru (látka zvyšující citlivost tkání na světlo). Lék je kontrolován a aktivován pouze v oblasti maligního novotvaru pod vlivem modrého světla, aniž by ovlivnil neozářené tkáně, což otevírá příležitosti pro „cílenou“ chemoterapii. Návrh navrhovaného proléčiva nám umožňuje vyřešit problém toxicity a buněčné rezistence vůči tradičním protinádorovým lékům. Výsledky výzkumu byly publikovány ve vědeckém časopise ACS Applied Materials & Interfaces.

„Proléčivo je původně farmakologicky neaktivní sloučenina, která se v těle aktivuje a uvolňuje terapeutické činidlo. V naší práci se platinové proléčivo Riboplatin, což je kombinace klinicky používané cisplatiny a Riboflavinu, vitamin B12, dokáže selektivně aktivovat v nádorových buňkách pod vlivem modrého světla a v procesu fotoaktivace dochází je lokální uvolňování cytotoxické látky cisplatiny, stejně jako tvorba aktivních forem kyslíku Riboflavin. Schopnost lokalizovat ozáření léku v dané oblasti otevírá možnosti pro kombinované působení chemoterapie a fotodynamické terapie, zvyšuje účinnost léčby oproti klasické chemoterapii a také snižuje celkový toxický účinek na organismus,“ vysvětluje Olga. Krasnovskaya, projektová manažerka, PhD, hlavní výzkumná pracovnice Biofyzikální výzkumné laboratoře NUST MISIS.

Chemoterapie je velmi silný lék, ale často působí bez rozdílu na všechny buňky. Navíc při dlouhodobé terapii si nádorové tkáně vyvinou rezistenci, tedy schopnost snižovat účinnost chemoterapeutických látek. Látky obsahující platinu, jako je cisplatina Pt(II), jsou široce používaná protirakovinná léčiva, která tvoří polovinu všech existujících chemoterapeutických režimů. Ne všechny sloučeniny platiny se však dostanou do nádoru. Například 90 % injikované cisplatiny je deaktivováno v krevním řečišti nevratnou vazbou na plazmatické proteiny a pouze 1 % (nebo méně) se váže na zamýšlený cíl, jadernou DNA. Nedostatečná selektivita pro nádorové buňky však znamená, že cisplatina může ovlivnit i zdravé buňky, což je příčinou závažných vedlejších účinků chemoterapie.

Podle výzkumníka bylo experimentálně prokázáno, že riboplatina je schopna akumulovat se v buňkách 13krát účinněji než volná cisplatina. To znamená, že při podobných dávkách má riboplatina větší protinádorovou aktivitu.

Při fotodynamické terapii (PDT) jsou molekuly fotosenzibilizátoru, které jsou v nepřítomnosti záření netoxické, vystaveny viditelnému světlu a přenášejí energii světelných kvant na kyslík v krevním řečišti, přeměňují jej na aktivní formu a vysoce aktivní kyslík. obsahující radikály, které ničí rakovinné buňky. Jedním z klíčových omezení použití FTD je jeho nízká účinnost v podmínkách nedostatku kyslíku. Například za hypoxických podmínek typických pro nádory je fotodynamická terapie neúčinná. Kombinace proléčiva Pt(IV) s řízeným uvolňováním a činidla pro fotodynamickou terapii v jedné molekule proto představuje inovativní přístup.

„Abychom překonali omezení fotodynamické terapie, navrhli jsme sloučeninu Pt(IV), která obsahuje cytotoxický fragment cisplatiny a také činidlo pro fotodynamickou terapii. „Takže za aerobních podmínek bude molekula, kterou jsme vyvinuli, fungovat jako duální činidlo a v hypoxii s nedostatkem kyslíku si zachová schopnost uvolňovat chemoterapeutiku cisplatinu pod vlivem viditelného světla.“ poznamenává Daniil Spektor, spoluautor studie, inženýr z NUST Biophysics Research Laboratory MRS.

Vědci použili tetraacetyl riboflavin (TARF) jako fotosenzibilizátor. Riboflavin je vitamin B. Je zvláště aktivně absorbován různými typy rakoviny, takže konjugáty na bázi TARP jsou široce používány ke zvýšení funkčnosti léků a k cílení na rakovinné buňky. TARF je také schopen při ozáření světlem vytvářet aktivní formy kyslíku, což určuje jeho protinádorové, antibakteriální, antivirové vlastnosti a jeho vyhlídky jako prostředku fotodynamické terapie.

„Obdrželi jsme již opakované potvrzení fotoaktivovaného uvolňování protinádorového léčiva cisplatiny Pt(II) z proléčiva Pt(IV), a to jak ve zkumavkách, tak uvnitř modelu živého adenokarcinomu. Bylo zjištěno, že riboplatina skutečně uvolňuje cisplatinu pod vlivem modrého světla a rychlost uvolňování lze řídit dávkou záření,“ uvedla Olga Krasnovskaya.

Podle vědců se zdá, že se jedná o první potvrzení současného fotoaktivovaného uvolňování protinádorového léku cisplatiny Pt(II) a kyslíkových forem z duálně působícího proléčiva pozorovaného v reálném čase uvnitř živého modelu nádoru. Podobná proléčiva, která jsou kombinací fotorepelentu a cytotoxického platinového činidla, již dříve představili vědci z Itálie a Číny. Dostupnost unikátního vybavení a možnost pozorovat proces fotoaktivace léku uvnitř živého systému v reálném čase poskytly vědecké skupině skutečně průlomové výsledky, které byly ve vědecké komunitě vysoce ceněny.

„V naší studii jsme s kolegy použili unikátní elektrochemickou metodu, která nám umožňuje detekovat cisplatinu uvnitř 3D modelů nádorů – sféroidů, které byly předem ozářeny viditelným světlem. Pomocí senzoru v nanoměřítku jsme byli schopni proniknout do různých úrovní uvnitř sféroidu a ukázat, že námi vyvinuté léčivo se nejen dobře hromadí v hloubce modelu nádoru, ale také reaguje na ozáření v hloubce sféroidu. „Byli jsme schopni detekovat uvolňování cytotoxické látky z proléčiva uvnitř živého systému v reálném čase, což je skutečně jedinečný výsledek,“ řekl Alexander Vaneev, inženýr z NUST MISIS Biophysics Research Laboratory.

V dalších studiích vědci plánují studovat vyvinuté léčivo na zvířatech a také pokračovat v hledání účinných fotosenzibilizátorů pro řízenou fotoaktivaci Pt(IV) proléčiv.

Projekt podpořila ruská vědecká nadace (č.

Doxorubicin (jiné názvy: Adriamycin, Rubex) je chemoterapeutický lék ze skupiny antracyklinových antibiotik. Spolu s ním tato skupina zahrnuje: Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin. Získává se z bakterií rodu Streptomycetes, konkrétně ze Streptomyces peuceticus var. ceesius. Doxorubicin se používá k léčbě různých onkologických onemocnění. Roztok léčiva je červená kapalina. Tento lék a jeho vedlejší účinky dobře znají ženy, které podstoupily „červenou“ chemoterapii rakoviny prsu.

• Jak doxorubicin zabíjí nádorové buňky?
• Na jaké typy rakoviny lze tento lék použít?
• Kurz léčby doxorubicinem
• Možné vedlejší účinky
• Vzácné nebezpečné vedlejší účinky
• Proč je doxorubicin „červená“ chemoterapie?
• Jak je během léčby sledován stav pacienta?
• Těhotenství a plodnost

Jak doxorubicin zabíjí nádorové buňky?

Všechny chemoterapeutické léky zabíjejí rakovinné buňky nebo zabraňují jejich množení, ale dělají to různými způsoby. Doxorubicin je protinádorové antibiotikum s antiproliferativním a antimitotickým účinkem. Jeho protinádorové účinky jsou spojeny s následujícími mechanismy:

• Lék je zaveden do molekuly DNA, blokuje její replikaci a syntézu proteinů.
• Doxorubicin inhibuje enzym DNA topoizomerázu II, který ovlivňuje prostorovou strukturu DNA a hraje důležitou roli v procesu buněčného růstu a dělení.
• Molekuly chemoterapeutického léku mohou oxidovat za vzniku volných radikálů, které poškozují rakovinnou buňku.

Všechny tyto účinky se týkají nejen nádorových buněk, ale i buněk zdravých. Doxorubicin může způsobit závažné nežádoucí účinky. Budeme o nich mluvit níže.

Na jaké typy rakoviny lze tento lék použít?

Doxorubicin se používá k léčbě rakoviny prsu, žaludku, dělohy, hlavy a krku, ledvin, jater, vaječníků a štítné žlázy. Používá se také k léčbě akutní lymfoblastické a myeloblastické leukémie, kostních sarkomů, Hodgkinových a non-Hodgkinových lymfomů, mnohočetného myelomu, neuroblastomu a sarkomu měkkých tkání.

Doxorubicin se obvykle podává v kombinaci s jinými chemoterapeutickými léky, které mají různé mechanismy účinku. To zvyšuje účinnost léčby.

Kurz léčby doxorubicinem

Doxorubicin se podává intravenózně různými způsoby:

• Prostřednictvím kapačky.
• Použití infuzní pumpy – po dlouhou dobu určitou rychlostí.
• Přes centrální žilní katétr, zavedený např. do podklíčkové žíly.
• Prostřednictvím systému žilního infuzního portu: malý rezervoár je všit pod kůži a připojen katetrem k podklíčkové žíle. Jedna ze stěn rezervoáru je membrána, nachází se přímo pod kůží. Lék se vstřikuje do zásobníku propíchnutím kůže a membrány speciální jehlou. Typicky je systém portů implantován do pacienta, když je třeba podávat léky po dlouhou dobu.
• Někdy je u rakoviny močového měchýře doxorubicin injikován přímo do močového měchýře katetrem.

Lék se nevyrábí ani nepoužívá ve formě tablet.

DŮLEŽITÉ. Doxorubicin je puchýř a má silný kožní puchýřnatý účinek. Pokud se vstříkne do podkožního tuku, způsobí nekrózu – odumření tkáně. Jedná se o závažnou komplikaci a může vyžadovat transplantaci kůže po neúspěšné injekci léku. Zákrok proto musí provádět speciálně vyškolení zdravotníci při dodržení všech pravidel. Pokud se během injekce objeví na kůži zarudnutí, měli byste to okamžitě oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Terapii lze provádět jak v nemocničním, tak ambulantním prostředí. Dávkování doxorubicinu závisí na typu rakoviny, hmotnosti a výšce pacienta, jeho zdravotním stavu a doprovodných onemocněních. Léčba, stejně jako u jiných chemoterapeutických léků, se podává v cyklech. Po podání doxorubicinu by měla následovat „pauza“ na několik dní – je to nezbytné, aby se tělo mohlo zotavit a nedošlo k závažným vedlejším účinkům. Poté se cyklus opakuje. Kurz se může skládat z několika cyklů a trvat několik měsíců.

Možné vedlejší účinky

Jako každý chemoterapeutický lék poškozuje doxorubicin DNA nejen v nádorových buňkách, ale i v jiných aktivně se dělicích buňkách. Z tohoto důvodu může způsobit některé vedlejší účinky.

Ale nelekejte se, pokud vám lékař předepsal tento lék. Za prvé, nezaznamenáte všechny vedlejší účinky, které uvádíme níže, najednou. Za druhé, většina z nich je docela předvídatelná, pokud jde o dobu nástupu, závažnost a trvání. Po ukončení léčby postupně mizí. Za třetí, vedlejší účinky doxorubicinu lze udržet pod kontrolou a EuroOnco má k tomu vše potřebné.

Mezi časté nežádoucí účinky patří: nevolnost a zvracení (které vás začnou obtěžovat asi 2 týdny po zahájení léčby), bolest v místě vpichu, vypadávání vlasů, chudokrevnost a zvýšené riziko infekcí. Tyto příznaky pociťuje více než třetina pacientů. 10–30 % pacientů pociťuje příznaky, jako jsou vředy v ústech, slzení očí, ztmavnutí kůže v místě radiační terapie a červená moč. V 10 % případů se neplodnost vyskytuje u mužů a žen.

Snížená imunita. Při užívání doxorubicinu se snižuje hladina leukocytů v krvi a zvyšuje se riziko infekce. Měli byste okamžitě informovat svého lékaře o příznacích, jako je horečka nad 37,5 °C, bolest v krku, kašel, řídká stolice a časté močení.

Zvýšené krvácení. Vyskytuje se v důsledku snížení hladiny krevních destiček. Projevuje se ve formě hematomů (modřin) na kůži, krvácením dásní a krvácením z nosu. Někteří pacienti mohou vyžadovat transfuze krevních destiček.

Anémie. Chemoterapie s doxorubicinem může způsobit snížení hladiny červených krvinek v krvi. Objevuje se bledost, neustálý pocit únavy, bolesti hlavy a závratě, dušnost. Někteří pacienti vyžadují transfuzi červených krvinek.

Zvýšená únava. Tento symptom se zintenzivňuje ke konci chemoterapie a přetrvává několik týdnů po jejím ukončení. V tuto dobu se musíte snažit více odpočívat a být na čerstvém vzduchu.

Změny v ústní sliznici. Ústní sliznice může být citlivá a bolestivá, někdy se na ní objevují vředy. Zvyšuje se riziko infekce. Abyste se vyrovnali s těmito příznaky během léčby doxorubicinem, musíte dodržovat některá doporučení:

• Použijte měkký zubní kartáček.
• Pijte hodně tekutin.
• Vyhněte se konzumaci potravin, které dráždí sliznici úst.
• Vzdát se alkoholu a kouření.

Snížená chuť k jídlu. Toto je běžný vedlejší účinek doxorubicinu a dalších chemoterapeutických léků. Pokud několik dní jíte velmi málo kvůli nedostatku chuti k jídlu, navštivte svého lékaře.

Růžovo-červené zbarvení moči. Moč může změnit barvu po dobu 48 hodin po užití léku. Na tom není nic špatného. Toto není krev, tento příznak se vyskytuje, protože roztok doxorubicinu je červený.

Průjem. Pokud se vaše stolice stane tekutou, měli byste se okamžitě poradit s lékařem. Tento příznak může souviset s účinkem léku na střeva nebo s infekcí.

Ztráta vlasů. Vlasy mohou zřídnout nebo úplně vypadnout, a to nejen na hlavě: mnoho pacientů ztrácí obočí a řasy. Nejčastěji k tomu dochází po prvním nebo druhém cyklu léčby doxorubicinem. Mnoho pacientů považuje tento vedlejší účinek za nejděsivější, ale ve skutečnosti není důvod k panice. Vlasy obvykle dorostou brzy po ukončení chemoterapie. K jejich ochraně se při procedurách používají speciální chladicí čepice.

Změny na kůži a nehtech. Nehty mohou lámat, kůže může být suchá a citlivější na slunce a mohou se objevit tmavé skvrny. Tyto příznaky jsou obvykle dočasné.

Jiné nežádoucí účinky jsou možné, ale obvykle je lze úspěšně zvládnout. Doporučení lékařů a moderní metody podpůrné léčby pomáhají pacientům pohodlně snášet chemoterapii doxorubicinem.

Vzácné nebezpečné vedlejší účinky

Extrémně vzácným, ale velmi závažným vedlejším účinkem doxorubicinu je snížení pumpovací funkce srdce. Rizika se zvyšují u starších pacientů, u lidí, kteří dostávají radiační terapii hrudníku au těch, kteří užívají jiné léky s kardiotoxickými účinky. Srdeční problémy se mohou objevit roky po ukončení léčby. Před zahájením chemoterapie lékař určitě předepíše ultrazvuk a další vyšetření a během léčby bude sledovat srdeční stav pacienta.

Někdy dochází k syndromu rozpadu nádoru – stavu, kdy mnoho nádorových buněk pod vlivem léku zemře a produkty jejich zničení se dostávají do krve. Příznaky se objevují během 24–48 hodin po podání léku a může dojít k selhání ledvin. Aby se zabránilo této komplikaci, je předepsána infuzní terapie.

Další extrémně vzácnou komplikací je leukémie. Může se objevit několik let po léčbě.

Proč je doxorubicin „červená“ chemoterapie?

Kolonie mikroorganismů Streptomyces peucetius, které produkují antracykliny, mají charakteristickou červenou barvu. Lék v lahvičce má podobnou barvu. Proto ženy, které podstupují léčbu rakoviny prsu, nazývají tuto chemoterapii „červenou“.

„Červená“ chemoterapie je obávaná, protože způsobuje silnější vedlejší účinky než „bílé“, „žluté“ a „modré“ léky. Není však důvod se bát: před předepsáním léku lékař pečlivě zhodnotí zdravotní stav pacienta, zváží klady a zápory, předepíše podpůrnou terapii a během léčby neustále sleduje stav. Pacienti EuroOnco pohodlně snášejí jakoukoli chemoterapii – to je jeden z nejdůležitějších principů naší práce.

Jak je během léčby sledován stav pacienta?

Před předepsáním doxorubicinu se provede obecný a biochemický krevní test a posoudí se stav ledvin, jater a srdce. Testy se opakují během a po průběhu chemoterapie. Pokud vás obtěžují nějaké příznaky, měli byste o nich okamžitě informovat svého lékaře.

Někdy musí být doxorubicin vysazen kvůli nežádoucím účinkům, v takovém případě lékař zvolí jiný lék. V EuroOnco můžete vytvořit „molekulární portrét“ nádoru a vybrat optimální kombinaci chemoterapeutických léků, předepsat personalizovanou chemoterapii, která bude pro konkrétního pacienta nejúčinnější.

Kvůli jeho závažným vedlejším účinkům mnoho pacientů vnímá doxorubicin jako „silný“ lék na chemoterapii. Někdy se však i na něj vyvine rezistence – nádor se stane odolným a již nereaguje na léčbu. V takových případech jsou předepsány jiné léky.

Těhotenství a plodnost

Lék je nebezpečný pro plod, proto by žena neměla otěhotnět během léčby doxorubicinem a nejméně 6 měsíců před a po ukončení kurzu. Během chemoterapie můžete mít sex, ale musíte používat účinnou antikoncepci. Lék proniká do mateřského mléka, takže kojení je také kontraindikováno.

Po použití doxorubicinu mohou nastat problémy s početím dítěte. U 10 % pacientů se rozvine neplodnost. Pokud tedy pacient plánuje mít v budoucnu děti, měla by být tato otázka předem projednána s lékařem. Chemoterapeut může doporučit kryokonzervaci spermií muži a kryokonzervaci vajíček ženě.