Imunita

Cílená terapie jako nejnovější účinná metoda léčby rakoviny

Žukov Nikolaj Vladimirovič
přednosta Kliniky interdisciplinární onkologie FSBU „NMC dětské hematologie, onkologie a imunologie pojmenovaná po D. Rogacheva“, docentka Kliniky onkologie, hematologie a radiační terapie Ruské národní lékařské univerzity pojmenované po N.I. Pirogov, člen představenstva RUSSCO, doktor lékařských věd, profesor, Moskva

Během několika posledních let byl náš onkologický slovník doplněn o řadu nových termínů, včetně jak známých anglických slov, jako je „targeted therapy“, „checkpoint inhibitors“, tak termínů, na které ještě nejsme zvyklí, jako je terapie, nezávislý v závislosti na typu nádoru (chorobně-agnostická terapie). Ne vždy se přitom zamýšlíme nad tím, co přesně tyto pojmy znamenají a jak spolu souvisí.

Pojem „cílená terapie“ se objevil poměrně dávno, ale přesto si jej různí odborníci stále vykládají velmi odlišně. Cílená terapie je podle definice FDA druh protinádorové léčby, kterému musí předcházet test, který identifikuje pacienty, kteří budou mít z terapie prospěch na základě detekce „molekulárního“ prediktivního faktoru (receptor, specifická mutace atd.). .). Klasickými příklady tohoto chápání cílené léčby jsou trastuzumab (pokud je výsledek HER2 testu „pozitivní“, lék je účinný a měl by být předepsán, pokud je negativní, nebude účinný a neměl by být předepisován), tamoxifen (a test na expresi estrogenového receptoru je nutný k predikci jeho účinnosti), krizotinib (vyžaduje testování na přítomnost translokace zahrnující gen kódující ALK) atd. Zároveň se ale „standardně“ předpokládá, že když mluvíme o cílené terapii, mluvíme konkrétně o lécích, které nejsou cytostatiky a test musí být molekulární. Například vynikající prediktivní hodnota histologického závěru „nádor ze zárodečných buněk“ ve vztahu k účinnosti cisplatiny nezařazuje tento lék mezi cílené léčivo, i když z hlediska účinnosti v cílové populaci pacientů s nádory ze zárodečných buněk cisplatina nechává mnoho nejnovějších cílených léků daleko za sebou v oblastech jejich použití.

Ale podle definice na webu amerického Národního institutu pro rakovinu (NCI) je cílená terapie popisována úplně jinak – jako užívání léků, které vlivem dopadu na určité molekuly (molekulární cíle) vedou k protinádorovému účinku. podílí se na růstu, progresi a šíření nádorů. Jinými slovy, podle této definice není vůbec nutné, aby lék měl doprovodnou diagnostiku, která předpovídá účinnost terapie u konkrétního pacienta. Stačí, aby byl lék jednoduše navržen tak, aby působil na konkrétní cíl. Klasickými příklady takto rozšířené interpretace cílené terapie jsou bevacizumab a další léky s deklarovaným antiangiogenním účinkem, inhibitory m-TOR (everolimus aj.), inhibitory CDK 4/6, které jsou předepisovány „podle diagnózy“, bez určení cíle v nádoru konkrétního pacienta. To znamená, že na jedné straně předpokládáme, že účinek léku je zaměřen na blokování známé signální dráhy závislé na molekulárním cíli, ale skutečnost, že je přítomna (nebo závažnost exprese, aktivace této signální dráhy) ano. nemá prediktivní účinek, a proto není nutné jeho stanovení před zahájením léčby. Ve skutečnosti by pod tuto definici mohla spadat i řada cytostatik, u kterých známe specifické cíle – například thymidylátsyntáza pro 5-fluorouracil nebo topoizomeráza II pro antracykliny, nicméně, jak bylo řečeno výše, cytostatika jsou ze spektra cílených „vyřazena“. drogy „standardně“, i když bez vysvětlení.

Přečtěte si více

Analýza stěru na chlamydie. Chlamydie. Jak se přenáší, příznaky chlamydií, moderní diagnostika, účinná léčba onemocnění.

Zároveň jasně vidíme, že navzdory skutečnosti, že cíl pro cytostatika nebo „pseudocíle“ je do té či oné míry formálně zapojen do patogeneze jakéhokoli nádoru (je těžké si představit vitální aktivitu nádoru bez angiogeneze nebo buněčný cyklus bez topoizomerázy-II nebo CDK 4/ 6), efekt jejich použití je omezen pouze na určité nosologie, zatímco u jiných jsou neúčinné. Zdá se nám však, že problém není v drogách, ale v cílech. Je zřejmé, že ne všechny cíle jsou „vytvořeny stejné“ a některé z nich, i když jsou formálně přítomny v nádorových buňkách, mohou být u určitých typů nádorů jednoduše nedůležité (a extrémně důležité u jiných typů). Tedy s největší pravděpodobností, když mluvíme o selektivní aktivitě léku (funguje u těchto nádorů, ale ne u jiných), důvod není v léku. Lék dosáhne svého cíle bez ohledu na to, zda se nachází v buňkách rakoviny prsu nebo v buňkách rakoviny tlustého střeva. Problém je v samotném „cíli“ – ne všechny cíle (receptory, molekuly přenašeče, enzymy) jsou pro všechny nádory stejně důležité, v některých případech tam prostě jsou, ale nehrají významnou roli v vitální aktivitě nádoru nádorová buňka.

V tomto ohledu i u léků, které mají jasný prediktivní marker, nemluvě o cytostatikách či „pseudocílích“, byly registrované (tedy obsažené v oficiálních pokynech) oblasti použití donedávna omezeny pouze na přísně specifikované nozologické formy, na které se testy byly provedeny registrační testy. Oficiálně smíme trastuzumab používat u rakoviny prsu a žaludku s nadměrnou expresí HER2 (amplifikací), ale není povoleno např. u osteosarkomu, kde je frekvence exprese receptorů také dost vysoká. Pod tímto označením můžeme everolimus použít u rakoviny prsu, neuroendokrinních nádorů a rakoviny ledvin, ale ne u jiných onemocnění, kde je zapojena dráha závislá na m-TOR, ale neproběhly žádné registrační klinické studie. Na jednu stranu je to vzhledem k výše uvedenému rozumné, protože zabraňuje předepisování léků na nádory, kde je formálně cíl, ale nebude mít žádný účinek. Například navzdory přítomnosti vysoké exprese HER2 u osteogenních sarkomů byl trastuzumab u tohoto onemocnění neúčinný a doxorubicin by se neměl používat u rakoviny tlustého střeva, stejně jako 5-fluorouracil u sarkomů měkkých tkání (navzdory skutečnosti, že formálně cíle pro tyto léky to mají). Cetuximab je neúčinný (nebo téměř neúčinný) u jiných epiteliálních nádorů exprimujících EGFR, s výjimkou kolorektálního karcinomu a nádorů hlavy a krku. Na druhou stranu to do značné míry omezuje použití cílených léků u nádorů, kde se osvědčily, ale z hlediska registrace indikace pro společnost nejsou zajímavé. Myslím si tedy, že je zajímavé poznamenat, že zkratka ALK znamená kinázu anaplastického lymfomu podle názvu onemocnění, u kterého byla poprvé popsána. Navzdory přítomnosti klinických studií potvrzujících účinnost krizotinibu u tohoto onemocnění však stále není registrován pro indikaci „léčba ALK-pozitivních anaplastických lymfomů“. Samozřejmě stále předepisujeme cílené a „pseudocílené“ léky mimo oficiální indikace, i když tak činíme s různou mírou úspěchu a opodstatněnosti. Cytostatika a pseudotargety off-label jsou nejčastěji předepisovány empiricky, jako terapie poslední šance (např. těžko vyjmenovat nádory, u kterých jsme v určité fázi nezkoušeli „dávat“ bevacizumab, everolimus, antracykliny či platinové léky ). Úspěšnost tohoto přístupu je obvykle velmi nízká, i když někdy dochází k mimořádným reakcím, které nás nutí zkoušet další takovou terapii „poslední šance“. Vzhledem k chybějícímu prediktivnímu testu pro tuto skupinu drog však pravděpodobně nebude v budoucnu podíl úspěšných pokusů vysoký.

Přečtěte si více

Masáž slzného kanálu u novorozenců: jak to udělat správně, fotografie a videa od Komarovského

Jiná situace je u léků, které mají osvědčený prediktivní test pro registrované indikace, které se poměrně často projeví jako aktivní v přítomnosti cíle v jiných nádorech mimo oficiální registraci. Problém je v tom, že tyto off-label cíle jsou poměrně vzácné, což je částečně důvod, proč se tyto potenciální nové indikace nikdy nezaregistrují. Například v přítomnosti mutace BRAF V600E je pozorována odpověď u dosti širokého spektra nádorů, které nejsou zahrnuty v seznamu oficiálně schválených indikací. Měl jsem například to štěstí, že jsem pozoroval dramatickou odpověď BRAF V600E mutovaného maligního odontogenního nádoru (ameloblastický sarkom), rezistentního na předchozí chemoterapii a radiační terapii, na kombinaci léků proti BRAF/MEK. Ale i přes skutečnost, že nyní existuje stále více údajů o účinnosti takové terapie u odontogenních nádorů s mutací BRAF, je nepravděpodobné, že je uvidíme na seznamu registrovaných indikací k použití. I když stojí za zmínku, že v některých oficiálních indikacích, např. kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E (pro tuto indikaci je registrován enkorafenib), efekt, byť pozorován, není zdaleka tak dramatický, jak bylo pozorováno např. použití anti-BRAF terapie u melanomu a kombinace s inhibitory MEK, která se osvědčila u jiných nádorů, nezvyšuje účinek anti-BRAF terapie u kolorektálního karcinomu.

Ještě méně přehledná je situace u cílených léků, u nichž prediktivním testem není detekce konkrétní mutace, ale stanovení „kvantity“ cíle – hyperexprese proteinu nebo amplifikace genu. Na jednu stranu jsou takto kvantitativně definované „cíle“ zcela běžné, na druhou stranu na ně zaměřené léky mají mimo rámec oficiálních indikací značně proměnlivou účinnost. Například, jak je popsáno výše, použití trastuzumabu u osteosarkomu, stejně jako u rakoviny tlustého střeva a rakoviny plic, neprokázalo účinek srovnatelný s účinností u HER2-pozitivní rakoviny prsu. Totéž platí například pro antiestrogeny, které nepůsobí na všechny nádory, které exprimují své receptory. Novým příkladem takového prediktivního testu je exprese PD-L1 pro předepisování inhibitorů imunitního kontrolního bodu: v některých případech, jako například při léčbě melanomu a rakoviny ledvin, tento prediktor nefunguje vůbec, zatímco v jiných funguje velmi variabilně (různé vyjádření prahových hodnot, různé buňky, na kterých je potřeba jej určit atd.). Obecně však zůstává faktem, že donedávna i za přítomnosti jasně definovaného prediktivního textu probíhala registrace cílených léků podle nozologického kritéria (indikace zahrnovaly požadavky na přítomnost konkrétní diagnózy a přítomnost cíl).

V roce 2017 však došlo ke dvěma událostem, které změnily obvyklé paradigma výzkumu a užívání protinádorových léků. Za prvé, díky výsledkům výzkumu v oblasti využití inhibitorů imunitního kontrolního bodu (pembrolizumab) pro léčbu nádorů s mikrosatelitní nestabilitou (MSI-high) máme nový koncept – chorobně agnostickou terapii. Ukázalo se, že registrační studií může být klasická basket-trial studie, do které jsou pacienti zařazeni na základě přítomnosti cíle pro terapii bez ohledu na morfologickou variantu onemocnění. Bohužel donedávna většina takových studií selhala nejen z hlediska registrace, ale dokonce i z hlediska prokázání efektu terapie – nebylo možné prokázat vysokou účinnost zkoumaných léků, nebo byl efekt pozorován v omezeném rozsahu. řadu nosologií, které neovlivnily „celkovou“ účinnost studie. A to, jak se nám zdá, nebylo způsobeno tím, že se zkoumaly „špatné drogy“, ale spíše tím, že cíl byl „špatný“. Ve většině těchto studií, dokonce i mezi „respondérskými chorobami“, nebyly účinky působivé co do frekvence, hloubky a trvání, což ukazuje na omezený význam cíle pro progresi nádoru.

Přečtěte si více

Tablety Decaris – návod k použití, cena a recenze

V rámci registračního studia (které ve skutečnosti nebylo klasickou košovou studií, ale bylo zastoupeno pěti multikohortovými jednoramennými multicentrickými studiemi KEYNOTE-016, -164, -012, -028 a -158) byla vysoká účinnost pembrolizumabu byla získána u všech typů nádorů s mikrosatelitní nestabilitou. Poprvé v naší praxi tak byl lék schválen k použití na základě přítomnosti cíle (nebo spíše prediktivního faktoru – nestability mikrosatelitů, protože nestabilita mikrosatelitů sama o sobě není cílem pembrolizumabu, ale pouze predikuje jeho účinek ) bez ohledu na histologický typ nádoru. V mnoha ohledech, jak se nám zdá, to bylo způsobeno tím, že skupina pacientek s MSI-high tumory je celkově stále relativně malá a neexistují žádné typy tumorů (s výjimkou kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria), u kterých by tyto s pacienty bychom se setkávali poměrně často. V tomto ohledu regulátor považoval za možné zde udělit registraci „hromadně“, aniž by vyžadoval samostatné studie pro každou nosologii. Pokračování na sebe ale nenechalo dlouho čekat. A po nějaké době jsme viděli, že taková možnost registrace je možná nejen pro imunoterapii (která byla standardně vnímána jako relativně „univerzální“ možnost léčby, jejíž účinky jsou v té či oné míře pozorovány u jakéhokoli histologického typu nádoru ), ale také s klasickými cílenými terapiemi s malými molekulami. Hlavní věc je, že cíl je skutečně významný pro jakýkoli typ nádoru. Myslím, že jste uhodli, že mluvíme o inhibitorech NTRK; Údaje o úžasné účinnosti prvního zástupce této třídy (larotrektinibu) byly oznámeny ve stejném roce 2017. Stejně jako ve studii s pembrolizumabem se jednalo o studii, kde skupina nebyla tvořena nozologií, ale přítomností „cíle“, pouze selekčním kritériem byla translokace zahrnující NTRK, nikoli přítomnost mikrosatelitové nestability. A stejně jako u mikrosatelitové nestability i pro NTRK platí, že nádory s tímto cílem se nacházejí v mnoha nosologiích, ale nejsou nikde „koncentrovány“ (u NTRK je to ve většině nosologií 1 % nebo méně z celkového počtu pacientů). Ale tam, kde tento cíl existuje, je skutečně extrémně významný, jak dokazuje téměř 80% míra objektivní odpovědi v registrační studii.

Co nás ale přimělo se k tomuto tématu vrátit, vzhledem k tomu, že uběhlo asi 20 let od doby, kdy se objevil termín „cílená terapie“, a terapie agnostická nemoc, která dosud nedostala „stravitelný“ ruskojazyčný ekvivalent, se přesto objevila v našem lexikon už asi 3 roky? Domníváme se, že stojíme na prahu nové třídy (typu) protinádorové terapie – chorobně agnostické cílené chemoterapie. Zní to složitě, ale je pro mě těžké vyjádřit svou reakci na objevení se konjugované monoklonální protilátky trastuzumab deruxtecan na obzoru jiným způsobem. Přesto, že již máme k dispozici minimálně jednu (nepočítáme-li řadu léků úzkého zaměření, u nás zatím nedostupných nebo zaměřených na léčbu hemoblastóz) konjugovanou protilátku – trastuzumab emtansin, tzv. nová konjugovaná monoklonální protilátka je sice zaměřena na stejný cíl (HER2), ale rozhodně není „ideologickým analogem“ existujícího léku. O tom však více později (pokračování).

Přečtěte si více

Stojí za to tolerovat projevy neuropatie ulnárního nervu: mechanismy a léčba