Analogy a náhražky Metoprololu – čím nahradit původní lék

Cíl. Posoudit bezpečnost karvedilolu z hlediska jeho účinku na počet a závažnost hypoglykemických epizod u pacientů s diabetem 2. typu a srdečním selháním léčených ACE inhibitory. Materiály a metody. Soubor vyšetřených pacientů tvořilo 13 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se srdečním selháním způsobeným přítomností ischemické choroby srdeční. Každý z průzkumů zahrnoval následující studie. Echokardiografie, posouzení diastolické dysfunkce myokardu, monitorování krevního tlaku, kontinuální monitorování glukózy, stanovení hladin glykovaného hemoglobinu. Výsledky. Při prvním, druhém a třetím vyšetření nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v hladinách systolického a diastolického krevního tlaku.
Průměrné hladiny glykémie nalačno a 2 hodiny po jídle u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se srdečním selháním se nezměnily před, během a po léčbě karvedilolem. Epizody těžké hypoglykémie (např.

Aleksandrov A.A., Shatskaya O.A., Kukharenko S.S., Drozdova E.N., Bondarenko I.Z., Tabidze N.D., Shestakova M.V. Beta-blokátory u srdečního selhání u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: karvedilol a riziko hypoglykémie. Cukrovka. 2008;11(1):51-54. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5946

Citace:

Aleksandrov AA, Shatskaya O., Kukharenko SS, Drozdova EN, Bondarenko IZ, Tabidze ND, Shestakova MV Beta-adrenoblokátory pro srdeční selhání a diabetes typu 2: karvedilol a rizikové faktory hypoglykémie. Diabetes mellitus. 2008;11(1):51-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5946

Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro studium diabetu, publikovaných v lednu 2007, je použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a b-blokátorů základem účinné léčby chronického srdečního onemocnění. selhání (CHF) u pacientů s diabetes mellitus (DM) [1] .

Pokyny z roku 2007 výslovně upozorňují lékaře na skutečnost, že použití ACE inhibitorů u pacientů s diabetes mellitus, kteří dostávají hypoglykemickou léčbu, může zvýšit riziko rozvoje hypoglykemických stavů. Pozornost tomuto aspektu působení ACE inhibitorů je dána tím, že v posledních letech bylo na základě výsledků řady rozsáhlých studií spolehlivě prokázáno, že hypoglykémie je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality. Výše uvedená doporučení z roku 2007 zdůrazňují naléhavou potřebu pečlivého sledování hladiny glukózy v krvi při předepisování ACE inhibitorů pacientům s diabetem, zejména v počátečním období kombinované kardiologické a hypoglykemické terapie.

Riziko rozvoje hypoglykémie závisí na mnoha faktorech a zjevně není u různých skupin pacientů s diabetem stejné. Podle dostupných údajů mají pacienti se srdečním selháním zvýšený sklon k hypoglykémii v důsledku snížení kompenzační schopnosti organismu odolávat poklesu hladiny glukózy v krvi. Taková funkční insuficience je z velké části dána narušením procesů glukoneogeneze v játrech a sekrece glukagonu slinivkou břišní, které jsou normálně součástí obranného systému těla proti výraznému poklesu krevní glukózy.

Potenciální riziko hypoglykémie u pacientů s diabetem a srdečním selháním užívajících ACE inhibitory se může zvýšit přidáním beta-blokátorů k léčbě.

Za prvé, betablokátory znesnadňují včasnou diagnostiku hypoglykémie a v důsledku toho znesnadňují její zastavení. Je to dáno tím, že beta-blokátory potlačují klinické příznaky hypoglykémie. Tento účinek je výraznější u neselektivních než u selektivních b-blokátorů.

Zadruhé, neselektivní b-blokátory jsou schopny zabránit účinku katecholaminů na b2-adrenergní receptory, které jsou zodpovědné za stimulaci glukoneogeneze a glykogenolýzy v játrech u pacientů se srdečním selháním, a tím snižují tok glukózy z jater do krevního řečiště. Kromě toho je použití b-blokátorů u diabetes mellitus spojeno s řadou dalších nežádoucích účinků na parametry metabolismu sacharidů. Ke zhoršení kompenzace metabolismu sacharidů tedy dochází v důsledku snížení sekrece inzulínu, snížení periferního vychytávání glukózy závislého na inzulínu a zvýšení inzulínové rezistence.

Podle klinických studií však použití b-blokátorů u pacientů s diabetes mellitus a oběhovým selháním zpravidla zlepšuje prognózu pacientů, snižuje klinické projevy srdečního selhání a zlepšuje kvalitu života pacientů. V tomto ohledu doporučení z roku 2007 zdůrazňují nutnost jejich použití na pozadí terapie ACE inhibitory u pacientů s diabetes mellitus a příznaky srdečního selhání [1].

Jedním z b-blokátorů doporučených pro použití u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním je vysoce lipofilní neselektivní b-blokátor s α1-blokující aktivitou karvedilol. Bohužel adekvátní údaje o vlivu karvedilolu na výskyt hypoglykémie u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním prakticky chybí.

Cílem této studie bylo zhodnotit bezpečnost karvedilolu z hlediska jeho vlivu na počet a závažnost hypoglykemických epizod u pacientů s diabetem 2. typu a srdečním selháním léčených ACE inhibitory.

Materiály a metody

Soubor vyšetřených pacientů tvořilo 13 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se srdečním selháním způsobeným přítomností ischemické choroby srdeční. Kritéria pro zařazení byla přítomnost ejekční frakce levé komory u pacientů nižší než 45 % a přítomnost klinických příznaků srdečního selhání: snížená tolerance k fyzické aktivitě, dušnost při fyzické aktivitě, těžké dýchání v plicích při auskultaci, a otoky dolních končetin.

Soubor tvořilo 10 mužů a 3 ženy, jejichž věk se pohyboval od 51 do 70 let, s průměrným věkem 59,8±6,7 let. Hypertenze stadium 2–3 byla pozorována u 10 pacientů. U 3 pacientů bylo zvýšení krevního tlaku spojeno s přítomností diabetické nefropatie. Žádný z pacientů nevykazoval známky selhání ledvin. Mezi vyšetřenými pacienty byla obezita zaznamenána u 10 pacientů (1. stadium obezita – 8 osob, 2. stadium obezita – 2 osoby). Všichni pacienti dostávali před zařazením do studie ACE inhibitory (perindopril – 2 pacienti a enalapril – 11 pacientů) a b-blokátory (atenolol – 9 pacientů, metoprolol – 3 pacienti, bisoprolol – 1 pacient). Terapie perorálními hypoglykemiky byla provedena u 2 pacientů (sulfonamidy u 1 pacienta, biguanidy + sulfonamidy u 1 pacienta). 7 lidí bylo na inzulínové terapii, 4 lidé dostávali kombinovanou terapii (PSSP + inzulínová terapie). Průměrná hladina glykémie při zařazení do studie byla 7,1±2,1 mmol/l, glykosylovaný hemoglobin 8,4±1,4 %. U 4 pacientů byla v anamnéze zaznamenána hypoglykémie. Žádný z pacientů neměl v anamnéze těžkou hypoglykémii, která vyústila v hospitalizaci nebo pohotovostní péči od třetích stran.

Protokol studie zahrnoval 3 fáze pozorování: základní vyšetřovací období při zařazení; vyšetření po výměně původního b-blokátoru za karvedilol (Thaliton, EGIS), průměrná délka terapie – 62,0±17,4 dne, průměrná dávka karvedilolu – 25±12,5 mg/den a závěrečné vyšetření po vysazení karvedilolu a návratu k úvodní terapii ( průměrná doba trvání – 56,5±21,8 dnů).

Každý z průzkumů zahrnoval následující studie.

1. Echokardiografie byla provedena Simpsonovou metodou na přístroji HDI-5000c od ATL (USA) pomocí transtorakálního multifrekvenčního senzoru P4-2.

2. Hodnocení diastolické dysfunkce myokardu bylo provedeno v pulzním vlnovém módu dopplerovské echokardiografie s přihlédnutím k Národním směrnicím Celoruské společnosti kardiologů a Ruské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu CHF (druhá revize, 2002) pomocí měření vrcholu časného diastolického plnění levé komory (E), vrcholu pozdního síňového diastolického plnění levé komory (A), výpočet jejich poměru E/A. Poměry píku E/A>1 byly brány jako normální hodnoty.

3. Kontrola krevního tlaku. Krevní tlak byl měřen pomocí Korotkovovy auskultační metody v souladu s doporučeními American Heart Association (1981) a World Health Organization (1993). U obézních jedinců s obvodem paže větším než 32 cm byl k měření krevního tlaku použit široký manžetový sfygmomanometr od společnosti Omron Healthcare, Inc. (USA).

4. Kontinuální monitorování glukózy pomocí systému CGMS Gold, Medtronic MiniMed USA. Senzor funguje na principu elektrochemické reakce s glukózou obsaženou v intersticiální tekutině pacienta. Enzym glukózooxidáza se používá k přeměně glukózy na povrchu senzoru na elektronické signály. Snímač nepřetržitě posílá tyto signály přes kabel do monitoru. Monitor zaznamenává průměrný signál každých 5 minut, čímž za 288 hodin vytvoří 24 záznamů. Všechna data jsou uložena v paměti monitoru. Studie byla prováděna po dobu tří dnů.

Na základě monitorování byly vypočteny následující ukazatele:

• průměrné hladiny glukózy v krvi nalačno;
• průměrné hladiny glykémie 2 hodiny po jídle;
• počet epizod poklesu glykémie pod fyziologickou úroveň (
• celkové trvání epizod nízké hladiny glukózy v krvi
• počet těžkých hypoglykemických epizod (glykémie < 2,5 mmol/l).

5. Stanovení hladiny glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c). Stanovení glykosylovaného hemoglobinu (Hb Alc) v kapilární krvi kationtovou chromatografií bylo provedeno pomocí zařízení Dia Stat od Bio-Rad (Německo).

Statistické zpracování dat bylo provedeno pomocí aplikačních programů SPSS 12 Data jsou prezentována jako průměry a standardní odchylky (M±SD). Rozdíly byly považovány za spolehlivé na str

výsledky

Při prvním, druhém a třetím vyšetření nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v hladinách systolického a diastolického krevního tlaku (tab. 1).

Průměrné hladiny glykémie nalačno a 2 hodiny po jídle u pacientů s diabetem 2. typu a srdečním selháním se nezměnily před, během a po léčbě karvedilolem (p>0,05). Ve všech fázích vyšetření nebyla zaznamenána spolehlivá dynamika glykosylovaného hemoglobinu (tab. 2). Získaná data naznačují, že změna ve skupině b-blokátorů nebyla provázena významnou změnou v indexech kompenzace metabolismu sacharidů u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním.

Následující data byla získána z analýzy dat monitorování krevní glukózy pomocí systému CGMS.

Diskuse získaných výsledků a závěrů

Výsledky studie byly pro nás zcela nečekané.

Dalo by se předpokládat, že dodatečný α1-blokující účinek neselektivního β-blokátoru by v nejlepším případě nějakým způsobem zahladil nežádoucí důsledky jeho použití ve vztahu k projevům hypoglykémie. Nejvíce se dalo očekávat, že účinek karvedilolu na hypoglykémii se nebude významně lišit od účinku selektivních beta-blokátorů.

To jsme se však „přepočítali“. Náhrada selektivních b-blokátorů karvedilolem byla doprovázena spolehlivým objektivním snížením incidence a délky trvání hypoglykemických epizod. Při užívání karvedilolu navíc zcela vymizely těžké formy hypoglykemických stavů, které byly pozorovány před začátkem užívání karvedilolu, a po jeho vysazení se znovu objevily u pacientů užívajících selektivní b-adrenergní blokátory.

Poprvé byla data naší studie o vlivu karvedilolu na projevy hypoglykémie u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním léčených ACE inhibitory prezentována na ruském kongresu kardiologů v září 2006.

O rok později, v září 2007, publikoval časopis Diabetes, Obesity and Metabolism první údaje srovnávající účinky karvedilolu a metoprololu na hypoglykémii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří dostávají terapii blokující aktivitu renin-angiotenzinového systému (ACE inhibitory a/nebo AT blokátory) [2].

Tyto výsledky byly získány v první randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické a v současnosti největší kontrolované klinické studii „Glykemický efekt u Diabetes Mellitus: Porovnání karvedilolu a metoprololu u hypertoniků – GEMINI). Studie porovnávala metabolický efekt přidání výše uvedených b-blokátorů k léčbě jedinců s diabetes mellitus 2. typu a arteriální hypertenzí, kteří již užívali blokátory renin-angiotenzinového systému [2]. Studie zahrnovala 1210 pacientů, z nichž 726 dostávalo po randomizaci metoprolol (průměrná dávka 104 mg/den), 7 karvedilol (průměrná dávka 424 mg/den).

Studie GEMINI trvala 5 měsíců. První výsledky byly shrnuty již v roce 2004 [3]. Bylo zjištěno, že přidání metoprololu a karvedilolu snižuje systolický a diastolický krevní tlak ve stejném rozsahu. Metabolické důsledky přidání těchto beta-blokátorů však byly odlišné. Při užívání karvedilolu byla tedy na rozdíl od metoprololu pozorována významně stabilnější hladina glykovaného hemoglobinu A1c (průměrné posuny HbA1c u karvedilolu 0,02 %, p = 0,65; u metoprololu – 0,15 %, p < 0); významný pokles inzulinové rezistence (u karvedilolu rezistence poklesla o 001 %, p = 9; u metoprololu – o 1 %, p = 0,004); významně výraznější snížení mikroalbuminurie (u karvedilolu o 2 %, p < 0,48; u metoprololu o 14 %, p = NS) a výrazně pomalejší výskyt nových případů mikroalbuminurie (o 0,01 % méně u karvedilolu ve srovnání s metoprololem; p = 2,5).

Kromě toho studie GEMINI hodnotila závažnost klinických příznaků diabetes mellitus pomocí speciálního dotazníku, seskupeného do 8 skupin odrážejících různé aspekty duševního stavu, neuropatie, kardiologie, oftalmologie, hyperglykémie a hypoglykémie. Tento konkrétní kus výzkumu byl zveřejněn v roce 2007.

Podle dotazníku GEMINI vedlo přidání karvedilolu do terapie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu k významnému snížení výskytu příznaků hypoglykémie (–12; 95% CI-0,23, –0,02; p=0,02). Po přidání metoprololu nebyly zjištěny žádné významné změny ve frekvenci příznaků hypoglykémie (0, –0,08, 0,08; p=0,98) (č. 3). Přitom při použití objektivních údajů o hladinách glykémie získaných sledováním glykémie během dne samotnými pacienty nebyly získány spolehlivé rozdíly ve frekvenci hypoglykémie. Asymptomatická hypoglykémie byla tedy pozorována u 11,6 % pacientů na karvedilolu a u 10 % pacientů na metoprololu (p=3). Objektivně potvrzené příznaky hypoglykémie byly pozorovány u 0,46 % pacientů s karvedilolem au 8,4 % s metoprololem (p=8,8).

Přestože autoři studie GEMINI zdůrazňují, že metodologické hodnocení hypoglykemických epizod v jejich studii nebylo dokonalé, jednoznačně to vede k závěru, že karvedilol není z hlediska hypoglykémie přinejmenším o nic nebezpečnější než metoprolol. To je zásadně důležité, protože neselektivní betablokátory jsou tradičně považovány za léky, které zhoršují prognózu hypoglykémie u pacientů s diabetes mellitus.

Závěry naší studie nejsou v žádném případě v rozporu s americkým GEMINI. Je jisté, že karvedilol není ve studovaném kontextu nebezpečnější než metoprolol. Navíc je spolehlivě bezpečnější. Rozdíl ve formulaci závěrů vyplývá nejspíše z rozdílů v použitých metodách hodnocení hypoglykémie. Je zřejmé, že použitím vyšších technologií se ve studovaném problému posunete o několik kroků dále.

Teprve další studie budou schopny spolehlivě vysvětlit mechanismy objevené „hypoglykemické“ bezpečnosti karvedilolu u stavů srdečního selhání.

Karvedilol se liší od všech ostatních β-adrenoblokátorů řadou dalších vlastností, které budou mít pravděpodobně klinický význam: má α1-adrenokblokující účinek, je vysoce lipofilní, zabraňuje rozvoji tolerance k nitrátům a vykazuje výraznou antioxidační aktivitu. Z hlediska lipofility předčí všechny lipofilní b-blokátory: acebutolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, timolol [4]. Lipofilní b-blokátory, které jsou schopny snadněji pronikat hematoencefalickou bariérou, prokazatelně zvyšují vagovou aktivitu, snižují možnost fibrilace komor a snižují riziko náhlé smrti [5, 6–10].

Mezi hlavní mechanismy rozvoje „hypoglykemické“ bezpečnosti karvedilolu může patřit zvýšení dodávky glukózy do center mozku v důsledku zvýšení průtoku krve mozkem pod jeho vlivem [4], zvýšení výraznější specifická kompenzační reakce centrálního nervového systému na snížení hladiny glukózy v krvi a zvýšení sekrece glukagonu jako odpověď na hypoglykemickou stimulaci průtoku krve [11].

Závěrem bychom rádi připomněli, že pouze karvedilol spolehlivě zlepšuje prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním v kombinaci s diabetes mellitus. Bisoprolol ani metoprolol CR/XL nemají významný vliv na průběh CHF u pacientů s diabetes mellitus [4]. A takoví pacienti tvoří až 20–30 % všech pacientů s CHF. Je těžké uniknout myšlence, že výše popsaná „hypoglykemická“ bezpečnost karvedilolu v tom hraje jednu z hlavních rolí.

Výsledky studie

1. Karvedilol, neselektivní beta-blokátor s a1-aktivitou, snižuje riziko hypoglykémie ve srovnání se selektivními beta-blokátory při použití v kombinaci s ACE inhibitory u pacientů s diabetes mellitus a chronickým srdečním selháním.

2. Karvedilol je lékem první volby v léčbě srdečního selhání u diabetes mellitus 2. typu.