Itrakonazol pro nehtovou houbu: dávkovací režim, recenze, analogy

Kasikhina E.I. Intermitentní režimy terbinafinu v léčbě mykóz dermatofytové etiologie. Klinická dermatologie a venerologie. 2013;11(5):11‑16.
Kasikhina E.I. Intermitentní režimy terbinafinu v léčbě mykóz dermatofytové etiologie. Ruský žurnál klinické dermatologie a venerologie. 2013;11(5):11‑16. (In Russ.)

Článek prezentuje výsledky zahraničních i tuzemských klinických studií věnovaných účinnosti a bezpečnosti různých režimů pulzní terapie terbinafinem v léčbě povrchových mykóz dermatofytové etiologie.

GOU DPO Ruská lékařská akademie postgraduálního vzdělávání

Doporučujeme články na toto téma:

Dermatofytové infekce, zejména onychomykóza, pevně zaujímají mezeru mezi nejčastějšími dermatologickými onemocněními. Po mnoho let byla onychomykóza ponechána bez léčby nebo byla obtížně léčitelná. Teprve v posledních desetiletích, s příchodem známých perorálních systémových antimykotik, se účinnost léčby výrazně zlepšila. Tradičně se systémová terapie dermatofytózy doporučuje u široce rozšířených, recidivujících, chronických procesů, které špatně reagují na použití lokálních antimykotik. Konvenční režimy pro použití systémových léků pro léčbu onychomykózy vyžadují dlouhodobé podávání a jsou spojeny s toxicitou a špatnou kompliancí pacientů. To se vysvětluje především nedostatkem přesných údajů o délce léčby a stupni zotavení. Například v Evropě a Severní Americe je standardním léčebným režimem onychomykózy s použitím terbinafinu 3měsíční kúra s dávkou 250 mg/den. V Japonsku se léčba dermatofytové onychomykózy obvykle provádí terbinafinem v dávce 125 mg/den po dobu 5-6 měsíců. Je zřejmé, že v praktické mykologii je potřeba vyvinout nové vysoce účinné režimy s dobrou snášenlivostí. V tomto ohledu se v zahraniční mykologické praxi zvýšil rozsah dostupných dávek pro perorální podání a byly vyvinuty metody intermitentní léčby (pulzní terapie) a krátkodobé terapie, které mohou nahradit dlouhodobé kontinuální užívání léků pro perorální podání. [1-3].

V Rusku se itrakonazol tradičně používá pro pulzní terapii. Pulzní terapie itrakonazolem se ukázala jako účinná léčebná možnost a vyznačuje se dobrou compliance pacientů [4, 5]. Při dlouhodobé léčbě plísňových infekcí nehtů způsobených dermatofyty byl však terbinafin účinnější než itrakonazol. Na základě výsledků lokálních postklinických pozorování programu LION lze usuzovat, že 5 let po zahájení terapie byl počet relapsů u pacientů užívajících itrakonazol přibližně 2x vyšší než u pacientů užívajících terbinafin. Navíc u pacientů dříve léčených itrakonazolem, jejichž testy byly během sledovaného období pozitivní, byla při přechodu na terapii terbinafinem zjištěna dobrá úroveň klinického a mykologického hojení [6]. Studie nákladové efektivity, které označily terbinafin za prioritu v pěti ze šesti zemí, jsou rovněž založeny na programu LION. Podle údajů z klinických studií byl poměr cena/efektivita terbinafinu příznivější než u itrakonazolu [7].

Farmakokinetické vlastnosti terbinafinu jsou podobné jako u itrakonazolu. Kromě toho, fungicidní aktivita terbinafinu z něj dělá ideální lék pro léčbu dermatofytové onychomykózy. Při perorálním podání terbinafinu v dávce 250 mg/den po dobu 6–12 týdnů zůstává tato látka v nehtové ploténce dalších 30–36 týdnů v koncentracích přesahujících minimální inhibiční koncentraci pro většinu typů dermatofytů [8, 9] . Na základě těchto údajů vědci navrhli, že pulzní terapie terbinafinem může být účinná v léčbě onychomykózy [10–16].

V zahraniční praxi se k léčbě onychomykózy používá několik režimů pulzní terapie terbinafinem: týdenní intermitentní terapie (500 mg/den po dobu 1 týdne po dobu 4 měsíců), založená na principu obdobné pulzní terapie itrakonazolem, jednorázová (1000 mg atp. jednou měsíčně po dobu 1 měsíců), měsíční intermitentní léčba (4 mg/den po dobu jednoho měsíce, následující měsíc bez antimykotika, poté opakovaná kúra terbinafinem v dávce 250 mg/den po dobu 4 týdnů) [250 ].

První publikace věnované účinnosti jednotlivých dávek systémových antimykotik a pulzní terapii terbinafinem se objevily v 90. letech 10. století [12–1996]. V roce 11 A. Tosti a kol. [250] publikovali údaje z otevřené, randomizované studie srovnávací účinnosti intermitentní terapie onychomykózy dermatofytů s terbinafinem a itrakonazolem. Po každodenním podávání terbinafinu v dávce 4 mg po dobu 95,0 měsíců byla účinnost léčby pro mykologické ukazatele 4 %, po 500 cyklech pulzní terapie terbinafinem v dávce 80,0 mg/den – 4 % a po 400 cyklech pulzní terapie itrakonazolem v dávce 76,0 mg/den – 4 %, přičemž mezi těmito třemi skupinami nebyly signifikantní statistické rozdíly. Při provádění 500 cyklů pulzní terapie terbinafinem v dávce 12 mg/den E. Alpsoy et al. [250] dosáhli dobrých výsledků srovnatelných s výsledky při kontinuálním podávání terbinafinu v dávce 3 mg/den po dobu XNUMX měsíců. V stůl Jsou uvedeny výsledky srovnávacích studií různých režimů terbinafinu a itrakonazolu. Těchto studií se zúčastnilo celkem 1073 pacientů. Výběr studií byl založen na délce pozorování pacientů, kteří podstoupili léčbu. To jistě lépe odráží obraz každodenní klinické praxe, než promítat data pouze na pacienty, kteří studii dokončili.

Ve většině studií bylo hodnocení rychlosti vyléčení založeno na výsledcích mykologických studií (kultivace a mikroskopie). Rychlost klinického zotavení je obtížné posoudit, protože analyzované vědecké práce používají různá kritéria pro klinické zotavení. Poměrně často zůstávají nehty i po mykologickém uzdravení deformované, nedostatečně vyvinuté nebo mají odchylky od normy. Autoři zpravidla berou za základ délku zdravého nehtu, procento jeho plochy, obecnou míru zotavení nebo podíl nehtů, jejichž zotavení přesahuje 90 % [16, 18]. To je důvod, proč se údaje odrážející výsledky klinického zotavení v tabulce značně liší.

A. Gupta a kol. [19] při provádění metaanalýzy účinnosti kontinuálních a intermitentních režimů terbinafinu v léčbě onychomykózy nohou došli k závěru, že výsledky mykologické kúry jsou lepší při použití kontinuálních režimů než při pulzní terapii. Autoři zároveň doporučili režim pulzní terapie jako konečnou fázi prolongovaného podávání terbinafinu významně zvyšující jeho účinnost.

V naší zemi se intermitentní schéma dosud nedočkalo širokého uznání [20]. Ve studii provedené I.G. Bogush a kol. [21] byla klinická a mykologická účinnost po 6 cyklech pulzní terapie terbinafinem v dávce 500 mg/den 67,3 %. Pozitivní zkušenost s používáním Exifina Metodu pulzní terapie představuje monografie V.M. Rukavišnikovová. Autor však zaznamenal lepší snášenlivost vysokých dávek při užívání původního terbinafinu [22]. Výběr Exifina nebyl náhodný: jde o reprodukovaný analog terbinafinu, který již dlouho existuje (od roku 1999) na ruském trhu a v 8 dalších zemích a má také solidní důkazní základnu o účinnosti a bezpečnosti [22, 23].

Hledání optimálních léčebných režimů pro onychomykózu je založeno na pochopení, že stávající možnosti léčby zcela neřeší problém mykotických infekcí. Přes prokázanou účinnost doporučených antimykotik a relativně pomalý vývoj rezistence u hub se epidemiologická situace onychomykózy ve světě nelepší. Možná v tom hrají roli nedostatečně uznávané rysy interakce mezi houbami a drogami in vivo. Nelze popřít vliv dalšího parametru – disciplinovanosti pacienta v užívání léků, neboť léčba onychomykózy ve většině případů probíhá ambulantně. Kolem módního pojmu „compliance“, což znamená dodržování léčby, se sjednocují všechny faktory ovlivňující úspěšnost činností prováděných pacienty samostatně.

Podle čínských výzkumníků Y. Hu et al. [24], faktory ovlivňující adherenci k léčbě u pacientů s onychomykózou byly věk, závažnost poškození nehtové ploténky (hodnoceno indexem SCIO nebo KIOTOS) a léčebný režim. Všichni pacienti v této studii (330 lidí) byli randomizováni do tří skupin: ti, kteří byli léčeni pulzní terapií itrakonazolem (A), ti, kteří dostávali terbinafin v kontinuálním režimu (B) a ti, kteří byli léčeni pulzní terapií (C). Průměrná míra shody byla pouze 55,15 %. Frekvence negativních postojů pacientů k doporučení lékaře ve skupinách A, B a C byla 22,73, 21,43 a 23,15 % (rozdíly v ukazatelích jsou statisticky nevýznamné; p>0,1). Většina nežádoucích reakcí na lékařské předpisy se objevila během prvního měsíce léčby.

Odolnost pacienta vůči léčbě přímo závisí na tom, do jaké míry lékařské předpisy zasahují do jeho běžného denního režimu.

V průměru jen 1/₃ pacienti přísně dodržují všechna lékařská doporučení. Podle systematického přehledu [25], který zkombinoval výsledky 76 studií, se kompliance zhoršuje souběžně se zvýšením frekvence užívání/užívání léků: při nutnosti jednorázové dávky dodržuje 79 % pacientů doporučení lékaře, když je nutná dvojnásobná dávka, 69 % dodržuje doporučení lékaře, a když je potřeba trojnásobná dávka, 65 %. Není divu, že ve studii V. Sanmana et al. [14], která zahrnovala kombinaci týdenní pulzní terapie s terbinafinem v dávce 250 mg/den a denní topickou aplikaci 1% terbinafinového krému, dosáhla vysoké míry klinického a mykologického vyléčení (83,7 %) a prokázala dobrou míru compliance pacientů tento režim.

Dalším parametrem, který musí praktikující specialista vzít v úvahu, je snášenlivost a bezpečnost dlouhodobého užívání antimykotika. Většina vědců [26–31] poznamenala, že tento problém nejlépe řeší použití intermitentních režimů s použitím terbinafinu, které prokazuje vysokou klinickou a mykologickou účinnost.

Použití režimů pulzní terapie terbinafinem není omezeno na léčbu onychomykózy. Zajímavé jsou výsledky intermitentního léčebného režimu dermatofytózy hladké kůže trupu, který použili V. Shivakumar et al. [32] (1 tableta (250 mg) terbinafinu jednou za 1 dny, kúra 3 tablet). Na konci léčby bylo klinické zotavení pozorováno u 7 % pacientů. Po 93,4 měsících bylo klinické a mykologické vyléčení 3 %. Mykologické vyšetření zahrnovalo mikroskopii a získání houbové kultury na Sabouraudově dextrózovém agaru.

Existují optimistické pokusy použít pulzní terapii k léčbě mykózy pokožky hlavy způsobené houbami rodu Mikrosporum spp., včetně Microsporum canis. Je známo že Microsporum canis a další patogeny, které infikují vlasy typu „ectothrix“, jsou méně citlivé na terbinafin než mikromycety, které napadají vlasy typu „endothrix“. Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie R. Ungpakorna a spol. zahrnovala standardní režim terbinafinu nebo dvojitou dávku terbinafinu po dobu 1 týdne pro léčbu mykózy pokožky hlavy. Po 3 týdnech byla pulzní terapie opakována, doporučený počet pulzů byl 2-3. Výzkumníci prokázali, že zvýšené dávky terbinafinu neovlivňují účinnost léčby, zatímco délka terapie terbinafinem je důležitým faktorem určujícím prognózu klinického uzdravení. Podle autorů [33] stačí 2 cykly pulzní terapie standardními dávkami terbinafinu k vyléčení většiny případů způsobených Mikrosporum spp. A Trichophyton spp. Účinnost pulzní terapie terbinafinem byla 92,3 %. Pokud po 3 týdnech léčby nedojde ke klinickému zlepšení, může být nezbytný 8. pulz. Potřebu prodloužit dobu léčby terbinafinem z 8 na 12 týdnů u mykózy pokožky hlavy způsobené Microsporum canis naznačuje A. Gupta [34] a další výzkumníci [35, 36].

Závěr

Výše uvedená analýza dat z jednotlivých studií, stejně jako metaanalýzy shrnující výsledky intermitentních režimů s použitím terbinafinu, jasně odráží mezinárodní touhu vyvinout optimální léčebné protokoly. Systematizací zkušeností kolegů je možné určit indikace pro použití pulzní terapie terbinafinem:

1) onychomykóza dermatofytové etiologie u pacientů s nízkou adherencí k terapii;

2) použití jako konečná fáze prodlouženého podávání terbinafinu při léčbě onychomykózy nohou;

3) dermatofytóza hladké kůže a pokožky hlavy, způsobená Mikrosporum spp. A Trichophyton spp.