HPV tablety: Přehled účinných léků proti viru

Na příkladu léku Panavir jsou zvažovány možnosti použití nespecifických antivirotik s imunomodulačním účinkem v léčbě onemocnění souvisejících s lidským papilomavirem. Bylo zjištěno, že léčba Panavirem je účinná a patogeneticky odůvodněná, snižuje riziko přetrvávání lidského papilomaviru a pravděpodobnost relapsu infekčního procesu.

• KLÍČOVÁ SLOVA: lidský papilomavirus, cytolýza, gynekologické vyšetření, tekutá cytologie, Panavir

Na příkladu léku Panavir jsou zvažovány možnosti použití nespecifických antivirotik s imunomodulačním účinkem v léčbě onemocnění souvisejících s lidským papilomavirem. Bylo zjištěno, že léčba Panavirem je účinná a patogeneticky odůvodněná, snižuje riziko přetrvávání lidského papilomaviru a pravděpodobnost relapsu infekčního procesu.

Infekce lidským papilomavirem je jednou z nejčastějších sexuálně přenosných infekcí [1]. Ženy mají 70–80% celoživotní riziko, že se nakazí lidským papilomavirem (HPV). K infekci obvykle dochází mezi 16. a 29. rokem [2, 3].

HPV je virus obsahující jadernou DNA, který se může integrovat (integrace virového genomu) do buněčných chromozomů infikovaného organismu. Virové proteiny hrají důležitou roli ve stádiu infekce. Jsou zodpovědné za proces transkripce, iniciaci virové replikace a enkapsidaci virového genomu. Při dělení infikovaných buněk bazální vrstvy epitelu dochází k přenosu virového genomu do dceřiné buňky [4–9]. Účinek viru na buňku (cytopatický účinek) může být různý: úplná destrukce postižené buňky (cytolýza), prodloužená koexistence viru v buňce bez její smrti (latentní a perzistentní infekce), jakož i maligní transformace buňky [10]. Viry neprodukují typické toxiny, ale toxický účinek mají jak viriony, tak virové složky, které se hromadí v postižených tkáních a produkty buněčného rozpadu.

Infekce lidským papilomavirem má specifický tropismus pro cervikální epitel a hraje vedoucí roli ve vývoji patologických procesů v děložním čípku. Přibližně 15 genotypů HPV je klasifikováno jako viry s vysokým onkogenním rizikem a jsou považovány za etiologické faktory rozvoje karcinomu děložního hrdla [11], který je celosvětově čtvrtým nejčastějším maligním nádorem u žen [12]. Dosud nejvýznamnějším faktorem v procesu transformace normálního cervikálního epitelu na těžkou cervikální intraepiteliální neoplazii je HPV typu 16 a 18 [13–15]. Vzhledem k etiologickému vztahu mezi vysoce rizikovým onkogenním HPV a karcinomem děložního čípku je analýza pro detekci těchto typů HPV vzhledem ke svému vysokému diagnostickému významu považována za alternativu k cytologickému screeningu karcinomu děložního hrdla [16]. Přehled sedmi randomizovaných kontrolovaných studií zjistil, že testování HPV v kombinaci s cytologií odhalilo o 67 % více lézí cervikální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně než testování HPV nebo samotná cytologie. Byla zaznamenána nízká specificita detekčních testů HPV DNA pro cervikální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně [17, 18].

Jak ukázala řada studií, ve třetině případů byla zjištěna středně těžká až těžká cervikální intraepiteliální neoplazie u žen, jejichž předchozí výsledky screeningu odpovídaly atypickým dlaždicovým buňkám neurčitého významu (ASCUS) [6]. To potvrzuje nutnost včasné diagnostiky onemocnění děložního čípku souvisejících s HPV pomocí vysoce informativních a citlivých metod.

K diagnostice prekanceróz a rakoviny děložního čípku se používají následující metody:

• cytologické (tekutá cytologie, PAP test);
• kolposkopický;
• morfologické;
• molekulárně genetické (genotypizace HPV se stanovením virové zátěže);
• imunocytochemické, imunohistochemické (stanovení exprese proliferačních markerů p16 (INK4a) a Ki-67).

Moderní metody léčby cervikální patologie se obecně dělí na destruktivní a medikamentózní [19, 20].

Když mluvíme o virových infekcích, je nutné si všimnout role imunitního systému: vztah mezi imunitou a infekcí určuje závažnost symptomů [14, 21, 22]. U onemocnění souvisejících s HPV, stejně jako u jiných chronických onemocnění s dlouhodobou perzistencí virů, se mohou vyvinout imunodeficitní stavy v důsledku insuficience různých částí imunitního systému [14–16], což může následně způsobit dlouhodobé přetrvávání viru a relapsu onemocnění.

Studie věnované studiu molekulárních mechanismů infekce, perzistence a reprodukce HPV v lidských epiteliálních buňkách prokázaly potřebu další imunoterapie v případě HPV infekce pohlavních orgánů s klinickou manifestací [14, 17, 23, 24]. Imunomodulační léky systémového a lokálního účinku (interferony a jejich induktory, syntetické imunomodulátory, imunoglobuliny) se používají jak samostatně, tak v kombinaci s destruktivními metodami.

Bohužel zatím nebyl vyvinut specifický lék proti papilomavirové infekci, a proto se v klinické praxi používají nespecifická antivirotika s imunomodulačním účinkem. Jedním z takových léků je originální domácí antivirotikum rostlinného původu Panavir (registrovaný v Rusku v roce 2001). Dobře se osvědčil při léčbě nejen onemocnění souvisejících s HPV, ale i patologických stavů způsobených jinými virovými infekcemi. Lék byl vyvinut v několika výzkumných ústavech. V roce 2013 byl tým vývojářů oceněn cenou ruské vlády za vědu a technologii za vytvoření, výrobu a zavedení Panaviru do lékařské praxe.

Lék byl vytvořen na základě učení o biologicky aktivních látkách obsažených v rychle se dělících rostlinných buňkách, které mají bariérové ​​(ochranné) vlastnosti. Jeho hlavní účinnou látkou je hexózový glykosid izolovaný z výhonků. Solanum tuberosum. Dosud existuje řada studií, které prokazují pozitivní výsledky užívání Panaviru u řady onemocnění spojených s virovými infekcemi, zejména u papilomavirů a herpesu [14–18, 25].

Jedinečnost mechanismu antivirového účinku Panaviru spočívá v tom, že ovlivňuje všechny fáze životního cyklu viru. Účinná látka potlačuje zavlečení a průnik viru a zabraňuje otevření virové kapsidy. Syntetické nukleosidy obsažené v léku narušují replikaci virové DNA a syntézu kapsidových proteinů, což vede k narušení sestavení virových částic.

Panavir vykazuje cytoprotektivní účinek (chrání buňky před účinky virů). Inhibuje syntézu virových proteinů a pomáhá inhibovat replikaci virů v infikovaných buněčných kulturách, což vede k významnému snížení infekční aktivity virů. Zvyšuje životaschopnost infikovaných buněk. Indukuje syntézu interferonu v těle. Má polyvalentní účinek, to znamená, že je účinný proti různým virům obsahujícím DNA a RNA.

Lék je dostupný ve formě roztoku pro intravenózní injekce, rektálních a vaginálních čípků a gelu pro vnější použití. Při lokálním použití Panavir vykazuje výrazný protizánětlivý účinek a ve formě gelu kromě obecných účinků působí antisepticky a podporuje rychlou regeneraci tkání.

Podle pokynů lze Panavir předepisovat samostatně i jako součást komplexní terapie. Roztok pro intravenózní podání se používá podle následujícího schématu: tři injekce s intervalem 48 hodin, dvě následné s intervalem 72 hodin, pět injekcí na cyklus. Rektální čípky se podávají také třikrát s intervalem 48 hodin a poté dvakrát s intervalem 72 hodin a vaginální čípky se podávají denně po dobu pěti dnů [26].

Řada autorů zaznamenala účinnost zahrnutí Panaviru do kombinované léčby onemocnění souvisejících s HPV. V první fázi byli pacienti s cervikální intraepiteliální neoplazií podrobeni destruktivním léčebným metodám, ve druhé fázi dostávali antivirovou léčbu Panavirem. Účinnost takové kombinované terapie byla vysoká a dosahovala 78,6–92,3 % [15–17, 18].

materiály a metody

Ve vědeckém a ambulantním oddělení Národního centra lékařského výzkumu porodnictví, gynekologie a perinatologie pojmenované po akad. V.I. Kulakova nashromáždila zkušenosti s léčbou lékem Panavir. Celkem bylo vyšetřeno 45 žen, které přišly na vědecké a ambulantní oddělení s onemocněním děložního čípku souvisejícím s HPV. K ověření diagnózy byly použity klinické, anamnestické, laboratorní a speciální vyšetřovací metody: sběr anamnestických dat, celkové a gynekologické vyšetření, mikroskopické vyšetření poševního výtoku, cytologické vyšetření (tekutá cytologie), rozšířená kolposkopie, metody molekulárně biologického výzkumu, molekulárně biologické výzkumné metody. včetně metody multiplexní polymerázové řetězové reakce (PCR) s detekcí výsledků v reálném čase k určení 21 typů HPV, histologické vyšetření bioptického materiálu.

Výsledky a jejich diskuse

Věk žen se pohyboval od 25 do 46 let (průměrný věk 31,6 ± 3,2 let). Průměrný věk menarché je 12,7 ± 1,5 roku. Při úvodní návštěvě 38 (84,5 %) pacientek popsalo svůj menstruační cyklus jako pravidelný. U tří (15,5 %) byla menstruační funkce narušena (oligomenorea, dysmenorea). Časný nástup sexuální aktivity (před 18 lety) uvedlo 32 (71,2 %) pacientů. Všechny ženy byly sexuálně aktivní. Počet sexuálních partnerů: od jednoho do sedmi. 23 (51,2 %) pacientů kouřilo. Stížnosti na patologický výtok z pochvy uvedlo 39 (86,7 %) pacientek. U 41 (91,2 %) pacientů byly zjištěny pohlavně přenosné infekce: chlamydie, ureaplasmóza, trichomoniáza, herpesvirová infekce. Analýza anamnestických dat ukázala, že mezi nejvýznamnější rizikové faktory poškození cervikálního epitelu u vyšetřených žen patřil časný nástup sexuální aktivity, velký počet sexuálních partnerů (> 4), sexuálně přenosné infekce a kouření.

Výsledky cytologického vyšetření byly interpretovány pomocí Bethesda klasifikace (2014). Kolposkopický obraz byl hodnocen na základě Mezinárodní klasifikace kolposkopických termínů doporučené 14. světovým kongresem Mezinárodní federace kolposkopie a cervikální patologie (2011). Dle výsledků cytologického vyšetření byla diagnostikována chronická cervicitida u 12 (26,6 %) pacientů, ASCUS u 19 (42,2 %) a skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně (LSIL) u devíti (20 %) a vysoké závažnosti (High-Grade Skvamózní intraepiteliální léze – HSIL) – u pěti (11,1 %) pacientů.

Všechny pacientky byly testovány na HPV pomocí multiplexní PCR s detekcí výsledků v reálném čase pro kvantitativní stanovení a typizaci HPV. HPV byl detekován u 32 (71,2 %) pozorování: u devíti (75 %) pacientů s chronickou cervicitidou, u 12 (63,2 %) s ASCUS, u sedmi (77,8 %) s LSIL, u čtyř (80 %) pacientů s HSIL . V tomto případě byly častěji zjištěny typy HPV 16 (n = 19, 42,2 %), 18 (n = 2, 4,4 %), 31 (n = 6, 13,3 %) a 33 (n = 3, 6,7 %). ) a 58. (n = 4, 8,9 %) typů. Ve 12 (26,6 %) případech byla zjištěna kombinace více typů HPV.

Při rozšířené kolposkopii byly diagnostikovány výraznější změny u pacientů s LSIL a HSIL, o kterých je známo, že korelují s hloubkou cervikální léze.

Pacientkám s chronickou cervicitidou, ASCUS a pozitivním HPV testem (n = 21) byl předepsán 0,004% roztok Panaviru 5 ml intravenózně podle následujícího schématu: tři injekce s intervalem 48 hodin, dvě následné injekce s intervalem 72 hodin (celkem pět injekcí na cyklus), stejně jako jeden vaginální čípek Panaviru jednou denně po dobu deseti dnů.

Po šesti měsících bylo provedeno kontrolní vyšetření se stanovením HPV a virové nálože (real-time PCR) a cytologické vyšetření. Virová nálož se signifikantně snížila u 15 (71,4 %) pacientů, úplná eliminace HPV byla pozorována u šesti (28,6 %) pacientů. U 12 pacientů s ASCUS nebyly zjištěny patologické změny v důsledku kontrolního cytologického vyšetření (negativní pro intraepiteliální lézi nebo malignitu – NILM).

Při používání Panaviru nebyly u žádného pacienta pozorovány žádné nežádoucí účinky.

Naše zkušenosti ukazují, že Panavir by měl být považován za účinné nespecifické antivirotikum s výraznou imunomodulační aktivitou a doporučován k léčbě onemocnění děložního čípku souvisejících s HPV. Mezi výhody léku patří dobrá snášenlivost a absence vedlejších účinků.

S ohledem na zvláštnosti vývoje papilomavirové infekce je použití antivirových léků nespecifického účinku při léčbě onemocnění děložního čípku souvisejících s HPV účinné a patogeneticky odůvodněné, snižuje riziko perzistence HPV a pravděpodobnost relapsu infekčního procesu.

Klíčem k úspěšné léčbě onemocnění souvisejících s HPV je včasná detekce patologického procesu, založená na včasném screeningu a racionálním přístupu k péči o pacienty s využitím vědecky ověřených moderních diagnostických metod.

• KLÍČOVÁ SLOVA: lidský papilomavirus, cytolýza, gynekologické vyšetření, tekutá cytologie, Panavir