Hepatoprotektory: 5 důvodů pro předepisování, 4 oblíbené léky, vlastnosti použití

Dnes je mezi populací rozšířené poškození jater. Mohou se vyskytovat buď samostatně, nebo doprovázet systémové patologie. Zvyšující se výskyt onemocnění jater je spojen s pokračujícím nárůstem toxických, lékových, virových a autoimunitních účinků na tento orgán a vysokou prevalencí metabolických poruch spojených s cukrovkou a obezitou. 1,2 Jednou z širokých skupin léků používaných jako součást komplexní terapie v různých stádiích jaterního poškození jsou hepatoprotektory. Jedná se o prostředky, které zabraňují destrukci membrán buněk funkčních orgánů (hepatocytů) a stimulují jejich regeneraci.

Využití hepatoprotektorů v klinické praxi

• Při léčbě onemocnění jater.
• Při komplexní léčbě patologií, které jsou doprovázeny poškozením orgánů hepatobiliárního systému.
• Aby se zabránilo poškození jater při užívání léků, které na ně mají negativní vliv.

Klasifikace hepatoprotektorů

V současné době neexistuje žádná obecně uznávaná klasifikace takových léků. Hepatoprotektivní léčivo může patřit do jedné nebo druhé skupiny v závislosti na svém složení, původu a mechanismu účinku.

1. Bylinné produkty

1.1. Produkty obsahující výtažky z ostropestřce mariánského. Aktivní složkou takových léků je flavonoid silymarin. Hepatoprotektiva z této skupiny se používají především v komplexní léčbě alkoholického i nealkoholického ztučnění jater.

1.2. Produkty obsahující výtažky z lékořice. Takové léky obsahují kyselinu glycyrrhizovou, která má antifibrotickou, antioxidační, antisteatotickou a protizánětlivou aktivitu. Léky lze použít při tukové degeneraci jater (hepatóze), jejich toxickém, alkoholovém a lékovém poškození. Do této skupiny patří hepatoprotektor Phosphogliv®.

1.3. Produkty obsahující výtažky z jiných rostlin. Aktivní složkou takových léčiv může být extrakt z listů artyčoku apod. Drogy mají pleiotropní (mnohonásobné) vlastnosti. Lékař může předepsat hepatoprotektor z této skupiny v případech, kdy je poškození jater doprovázeno dyskinezí žlučových cest.

2. Produkty živočišného původu

K výrobě takových hepatoprotektivních léků se používají hydrolyzovaná játra prasat a skotu. Tyto prostředky jsou využívány relativně zřídka kvůli nedostatečné evidenční základně.

3. Přípravky obsahující esenciální fosfolipidy (EPL)

Takové hepatoprotektory jsou vyrobeny ze sójových bobů. Jejich aktivní složkou je fosfatidylcholin, který je stavebním prvkem membrán funkčních jaterních buněk. Fosfolipidy podporují obnovu hepatocytů a zabraňují jejich destrukci. Jakékoli hepatoprotektivní léčivo pro játra z této skupiny musí být k dosažení účinku použito v průběhu v adekvátně vysokých dávkách.

4. Detoxikační přípravky

Takové léky především snižují toxické účinky na tělo spojené s poškozením jater.

4.1. S přímým detoxikačním účinkem

Tyto léky stimulují metabolismus amoniaku v mozku a játrech, čímž pomáhají snižovat projevy jaterní encefalopatie.

4.2. S nepřímým detoxikačním účinkem

Tyto léky snižují tvorbu škodlivých metabolických produktů, stimulují syntézu látek, které mají detoxikační účinek nebo urychlují metabolismus nebezpečných jedů.

5. Produkty na bázi žlučových kyselin

Takové léky obsahují kyselinu ursodeoxycholovou nebo kyselinu obeticholovou a mají široké spektrum účinku. Použití takových hepatoprotektivních léků poskytuje imunomodulační, antifibrotické, cytoprotektivní a další účinky.

6. Prostředky různých skupin

Patří sem léky na bázi kyseliny alfa-lipolyové a thiotriazolinu. Používají se zřídka, protože jejich účinnost a bezpečnost při poškození jater nebyla dostatečně potvrzena klinickými studiemi.

Phosphogliv® – moderní hepatoprotektor pro léčbu jater

Hepatoprotektivní činidlo Phosphogliv® má unikátní 3 komplexní složení a lze jej použít v kterémkoli 4. stupni poškození jater. Aktivní složky léku jsou:

• kyselina glycyrrhizová – působí protizánětlivě, čímž pomáhá eliminovat hlavní vnitřní faktor, který způsobuje odumírání funkčních jaterních buněk, má antifibrotické a antioxidační účinky;
• esenciální fosfolipidy – podporuje optimální vstřebávání kyseliny glycyrrhizové, pomáhá jí dostat se k jaterním buňkám, účastní se regeneračních procesů, integruje se do poškozených membrán hepatocytů.

Kyselina glycyrrhizová a esenciální fosfolipidy se vzájemně doplňují, což má pozitivní vliv na celkovou účinnost přípravku. Léčebně se používá hepatoprotektor Phosphogliv® na játra (obvykle stačí 3 měsíce, pokud není dosaženo cíle léčby – až 6 měsíců) 4 .

1. Olson JC Akutní-on-chronické a dekompenzované chronické selhání jater: definice, epidemiologie a prognóza // Crit Care Clin. 2016. Sv. 32, č. 3. S. 301–309.

2. Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi ZM Epidemiologie nealkoholického ztučnění jater a nealkoholické steatohepatitidy ve Spojených státech a ve zbytku světa // Clin Liver Dis. 2016. Sv. 20, č. 2. S. 205–214.

4. V souladu s pokyny pro lékařské použití léku Phosphogliv®.

Hepatotoxicita vyvolaná léky — je výskyt strukturálního a funkčního poškození jater způsobeného užíváním farmaceutických léků. Onemocnění se projevuje jako nepohodlí a bolest v pravém hypochondriu, žloutenka a dyspeptické poruchy. Často se rozvíjí syndrom intoxikace a přidávají se neurologické příznaky. Pro diagnostiku se provádějí laboratorní testy (hemogram, jaterní testy, stanovení markerů virové hepatitidy) a instrumentální metody (ultrazvuk, biopsie). Léčba zahrnuje vysazení provokujících léků, předepisování hepatoprotektorů a infuzní terapii.

ICD-10

K71 Toxické poškození jater

• Příčiny
  • Rizikové faktory

  Přehled

  Poškození jater vyvolané léky je naléhavým problémem moderní hepatologie a představuje více než 10 % všech nežádoucích účinků léků. V Rusku je výskyt hepatotoxicity mezi hospitalizovanými pacienty 3–5 %. Výzkum amerických autorů prokázal, že více než 50 % případů akutního selhání jater a 2–5 % případů žloutenky je výsledkem negativních účinků léků. Vzhledem k rychlému růstu škály léků za posledních 30 let byl zaznamenán 11násobný nárůst hepatotoxicity vyvolané léky.

  

  Hepatotoxicita vyvolaná léky

  Příčiny

  Poškození jater může způsobit více než 1200 druhů léků, z nichž asi 200 má prokázaný hepatotoxický účinek. Nejčastěji jsou negativní reakce způsobeny užíváním nesteroidních protizánětlivých léků, antibiotik a léků ovlivňujících centrální nervový systém. To je způsobeno nejen jejich potenciální hepatotoxicitou, ale také jejich rozšířeným nekontrolovaným používáním. Vývoj stavu je usnadněn:

  • Dlouhodobá terapie. Řada onemocnění vyžaduje dlouhodobé nebo celoživotní užívání kortikosteroidů a dalších hormonů, cytostatik. Tyto léky jsou metabolizovány játry, postupně poškozují hepatocyty a zhoršují jejich funkci. Situaci komplikuje nemožnost lék vysadit.
  • Polyfarmacie. Současné užívání více než 6 druhů léků zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků na 80 %. K hepatotoxicitě dochází, protože enzymové systémy se nemohou vyrovnat s velkou chemickou zátěží. Reakce je možná i při užívání nízkých terapeutických dávek.
  • Polymorbidita. Pacienti, kteří mají více chronických onemocnění, včetně onemocnění jater, jsou náchylnější k hepatotoxicitě. Systémové patologie narušují normální metabolismus léků a přispívají k jejich nadměrné akumulaci v těle.
  • Samoléčba. Mnoho lidí si v lékárně koupí několik volně prodejných léků a užívá je bez konzultace s lékařem. Takové netestované kombinace léčiv významně zvyšují riziko hepatotoxicity, zejména při překročení dávky nebo frekvence podávání.

  Rizikové faktory

  Mezi rizikové faktory patří genetické charakteristiky fungování jaterních enzymů, které jsou zodpovědné za metabolismus xenobiotik. Léková poranění jsou častěji pozorována u starších pacientů, což je způsobeno polymorbiditou a pomalým vylučováním léků z těla. Pravděpodobnost hepatotoxicity vyvolané léky se zvyšuje u lidí s nadváhou kvůli schopnosti tukové tkáně zadržovat chemikálie.

  Patogeneze

  Vysoká citlivost jaterního parenchymu na působení léků je vysvětlena tím, že tento orgán je prvním v cestě metabolismu xenobiotik. V hepatocytech dochází k biotransformačním reakcím většiny léků. Biochemické reakce s sebou nesou riziko produkce volných radikálů a dalších potenciálně toxických sloučenin, které poškozují hepatocyty.

  Patofyziologové rozlišují dva hlavní mechanismy škodlivých účinků léků. Specifické poškození je založeno na přímém vlivu chemikálií na hepatocyty, doprovázeném jejich destrukcí. Při nespecifické hepatotoxicitě dochází k celkové otravě organismu a narušení parametrů homeostázy. Tyto změny vyvolávají sekundární poškození orgánového parenchymu.

  Klasifikace

  Všechny hepatotoxické reakce jsou klasifikovány do 2 skupin podle směru působení: cytotoxické (steatóza, nekróza, karcinogeneze) a cholestatické (retence sekrece žluči, žloutenka). Pro stanovení diagnózy a stanovení racionálních přístupů k léčbě se používá klasifikace na základě morfologických znaků lézí vyvolaných léky. Podle toho se rozlišují následující možnosti:

  • Hepatitida. Akutní a chronické zánětlivé procesy v jaterním parenchymu tvoří asi 40 % struktury hepatotoxicity. Vznikají, když je předepsána řada léků: antituberkulózní antibiotika, cytostatika, antihypertenziva a antiarytmika.
  • Mastná degenerace. Specifické změny v parenchymu provázené nekrózou hepatocytů jsou způsobeny především léčbou cytostatiky a antibiotiky. Méně často je steatohepatitida způsobena NSAID a antiepileptiky.
  • Venookluzivní onemocnění. Obstrukce jaterních venul je důsledkem dlouhodobého užívání imunosupresiv a cytostatik. Tento typ hepatotoxicity je častěji pozorován u pacientů v onkologických nemocnicích.
  • Fibróza. Skleróza parenchymu s následnou portální hypertenzí je typickým důsledkem imunosupresivní léčby. Méně často je patologický stav spojen s užíváním vitamínů rozpustných v tucích, přípravků železa a léků proti dně.
  • Cholestáza. V závislosti na povaze poškození se rozlišuje kanalikulární (přechodná na dávce závislá žloutenka) a perzistující duktulární forma. Cholestatická hepatotoxicita se projevuje jako komplikace užívání neuroleptik, hormonů a imunosupresiv.

  Příznaky hepatotoxicity vyvolané léky

  Onemocnění je charakterizováno řadou klinických příznaků, které jsou určeny morfologickou variantou léze a závažností základní patologie. Příznaky akutního poškození se objevují 4-5 dní po zahájení léčby lékem. Při chronickém poškození jater se stav zhoršuje po několika měsících léčby. Typickým příznakem je tíha a nepohodlí v pravém hypochondriu.

  V případě hepatotoxicity vyvolané léčivem je pozorována nauzea a zvracení a klesá chuť k jídlu. Je pozorována nestabilní stolice se střídající se zácpou a průjmem. Když je sekrece žluči opožděná, výkaly získávají světle šedou barvu a „mastný“ lesk. Často je patrné nažloutlé zbarvení sliznic, kůže a skléry. Spolu se žloutenkou se objevuje bolestivé svědění kůže.

  Mezi obecné příznaky hepatotoxicity patří slabost, bolest hlavy a zvýšená tělesná teplota. Někdy se na kůži objevují pavoučí žíly a modřiny. Systémová toxicita léků se projevuje jako neurologické příznaky. Je zaznamenáno nepřiměřené vzrušení nebo naopak depresivní stav pacienta. U těžkých toxických lézí je narušena prostorová orientace a dochází k třesu.

  Komplikace

  Pokud není lékem navozená hepatotoxicita diagnostikována včas, komplikuje se vážným strukturálním poškozením orgánu. Patologie je základem přibližně 25 % případů fulminantního selhání jater. Ve Spojených státech a v Evropě jsou lékové reakce na léčiva hlavním důvodem pro transplantaci jater. Celková mortalita u komplikovaných forem hepatotoxicity je 5–11 %.

  diagnostika

  Diagnostika lékem indukované hepatotoxicity je náročná i pro zkušené hepatology, protože pro tento stav neexistují jasná kritéria. Principy diagnostického vyhledávání jsou založeny na vyloučení alternativní příčiny poškození jater. Pro vyšetření je vybrán soubor laboratorních a instrumentálních metod:

  • Krevní testy. Hemogram ukazuje střední leukocytózu a zvýšenou ESR. Při prodlouženém průběhu onemocnění je pozorována anémie a trombocytopenie. Biochemický krevní test odhalí hypoproteinémii, hypoalbuminémii a méně často zvýšení proteinů akutní fáze.
  • jaterní testy. Pro medicinální formy poškození hepatocytů je charakteristický syndrom laboratorní cytolýzy – zvýšení hladin enzymů ALT, AST, GGT 2-3krát nebo více. Typicky jde o zvýšení obou frakcí bilirubinu. Syndrom cholestázy je indikován zvýšením hladiny alkalické fosfatázy a cholesterolu.
  • Testy na markery hepatitidy. K vyloučení virové etiologie procesu se provádí ELISA ke stanovení protilátek a antigenů HAV, HBV, HCV. U některých pacientů je poškození způsobené léky kombinováno s hepatitidou, proto se k posouzení aktivity procesu doporučuje PCR reakce.
  • Ultrazvuk jater. Ultrazvuková kritéria pro diagnostiku hepatotoxicity zahrnují zvětšení velikosti orgánu a heterogenní strukturu parenchymu. U chronických procesů je ztluštění Glissonova pouzdra a perivaskulární fibróza patognomické. Méně často je pozorována dilatace intrahepatálních žlučovodů.
  • Biopsie jater. Invazivní metoda se používá ve složitých případech, kdy nelze vyloučit virové, vaskulární nebo autoimunitní poškození hepatocytů. Mikroskopické vyšetření biopsií odhalí periportální nebo stupňovitou nekrózu, mononukleární infiltraci a známky fibrózy.

  Léčba hepatotoxicity vyvolané léky

  Prvním krokem v léčbě klinických projevů hepatotoxicity je vysazení nebo nahrazení léku, který symptomy způsobil. V některých případech je medikamentózní terapie životně důležitá, takže lékař musí pečlivě zvážit všechna pro a proti předepsané léčby. Tradičně se používají patogenetické režimy, které zahrnují následující skupiny léků:

  • Hepatoprotektory. Léky zvyšují funkční kapacitu orgánu, stabilizují membrány hepatocytů a stimulují buněčnou regeneraci. Nejčastěji se doporučují přípravky na bázi esenciálních fosfolipidů, methioninu a rostlinných extraktů.
  • Ursodeoxycholová kyselina. Indikováno pro hepatotoxicitu vyskytující se se syndromem těžké cholestázy. UDCA normalizuje procesy tvorby a sekrece žluči a má imunomodulační vlastnosti. Lék urychluje zotavení u jakéhokoli morfologického typu onemocnění.
  • Infuzní roztoky. Krystaloidy a syntetické koloidy se podávají v případech těžké žloutenky a toxické encefalopatie. Roztoky albuminu se používají k rychlému navázání a odstranění metabolitů léčiv.

  Prognóza a prevence

  Pravděpodobnost úplného uzdravení je určena formou a trváním stavu. Při akutní hepatotoxicitě nestihnou nastat ireverzibilní změny jaterní tkáně, takže u většiny pacientů dochází k úplné regresi klinických příznaků. Méně příznivá je prognóza u progresivní fibrózy nebo venookluzivní nemoci, kdy dochází k trvalému poklesu funkce orgánů.

  Primární prevence hepatotoxicity vyvolané léky spočívá ve výběru racionálních kombinací léků a vyloučení farmak s vysokým rizikem nežádoucích účinků. Pokud je nutné užívat více než 5 léků současně, je nutná konzultace s klinickým farmakologem. Na pozadí dlouhodobé masivní medikamentózní terapie je vhodné preventivní podávání hepatoprotektorů.

  1. Léčivá hepatotoxicita v klinické praxi/ A.N. Kazyulin, E.V. Pereyaslova// Lékařská rada. — 2012.

  2. Hepatotoxické látky a moderní směry korekce hepatotoxického účinku/ V.A. Myshkin, A.B. Bakirov, E.F. Repina// Medical Bulletin of Bashkortostan. — 2011.

  3. Lékové poškození jater. Hepatopatie spojená s NSAID: relevance problému a moderní terapeutické přístupy / T.D. Zvjaginceva, A.I. Černobaj// UMG. — 2014.