Co způsobuje refluxní nefropatii?

Je uveden přehled literatury o geneticky podmíněném vezikoureterálním refluxu a refluxní nefropatii, které doprovázejí některé fenotypy systémových nebo lokálních forem dědičné dysplazie pojiva (syndromy Ehlers-Danlos, Marfan, Williams a laxní kůže). Byla stanovena role mutací v genech fibrilárních kolagenů, elastinu, transformujícího růstového faktoru β1, tenascinu, lysylperoxidázy, metaloproteináz a dalších složek pojivové tkáně a také jejich možná kombinace při rozvoji patologie. Autoři nabádají odborníky, aby pokračovali ve výzkumu genetických mutací u vezikoureterálního refluxu a refluxní nefropatie.

Klíčová slova

O autorech

OSP “Výzkumný ústav dětského lékařství pojmenovaný po Akademik Yu.E. Veltischeva” federální státní autonomní vzdělávací instituce vysokého školství RNIMU pojmenovaná po N.I. Pirogov z ministerstva zdravotnictví Ruska
Rusko

Yuryeva Eleonora Aleksandrovna – MUDr., PhD, prof., přednosta. vědecký spolupracovník Laboratoře klinické genomiky a bioinformatiky

125412 Moskva, st. Taldomskaja, 2

Dlin Vladimir Viktorovich – MUDr., PhD, prof., herectví ředitel, vedoucí Klinika dědičných a získaných nemocí ledvin

125412 Moskva, st. Taldomskaja, 2

Vozdvizhenskaya Ekaterina Sergeevna – PhD, bioložka, laboratoř patomorfologie a imunologie

125412 Moskva, st. Taldomskaja, 2

Reference

1. Williams G., Fletcher JT, Alexander SI, Craig JC Vesikoureterální reflux. J Am Soc Nephrol 2008; 19:

2. –862. DOI: 10.1681/ASN.2007020245

3. Tullus K. Vezikoureterický reflux u dětí. Lancet 2015; 385: 371–379. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60383-4

4. Fillion ML, Watt CL, Gupta IR Vezikoureterický reflux a refluxní nefropatie: od myších modelů k dětské nemoci. Pediatr Nephrol 2014; 29: 757–766. DOI: 10.1007/

6. Tokhmafshan F., Brophy PD, Gradegesin RA, Gupta IR Vesikoureterální reflux a spojení extracelulární matrix. Pediatr Nephrol 2017; 32(4): 565–576. Doi: 10.1007/s00467-016-3386-5

7. Gbadegesin RA, Brophy PD, Adeyemo A., Hall G., Gupta IR, Hains D. a kol. Mutace TNXB mohou způsobit vezikoureterální reflux. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 1313–1322. DOI: 10.1681/ASN.201211

8. Sjostrom S., Sillen U., Bachelard M., Hansson S., Stokland E. Spontánní řešení vysokého stupně infantilního vezikoureterálního refluxu. J Urol 2004; 172: 694-698.

9. Arlen AM, Garcia-Roig M., Weiss AD, Leong T., Cooper CS, Kirsch AJ Index vesikoureterálního refluxu: 2-instituční analýza a validace. J Urol 2016; 195(4 Pt 2): 1294–1299. DOI: 10.1016/j.juro.2015.03.094

10. Smellie JM, Barratt TM, Chantler C., Gordon I., Prescod NP, Ransley PG, Woolf AS Lékařská versus chirurgická léčba u dětí s těžkým bilaterálním vezikoureterickým refluxem a bilaterální nefropatií: randomizovaná studie. Lancet 2001; 357: 1329–1333.

11. Duffield JS Buněčné a molekulární mechanismy při fibróze ledvin. J Clin Invest 2014; 124: 2299–2306. DOI: 10.1172/JCI72267

12. Liu Y. Buněčné a molekulární mechanismy renální fibrózy. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 684–696. DOI: 10.1038/nrneph.2011.149

Přečtěte si více

Co zasadit na slunci: zelenina, květiny a ovoce

13. Oswald J., Schwentner C., Brenner E., Deibl M., Fritsch H., Bartsch G., Radmayr C. Degradace extracelulární matrix a snížené zásobení nervů v refluxujících ureterálních zakončeních. J Urol 2004; 172: 1099–1102.

14. Schwentner C., Oswald J., Lunacek A., Pelzer A. E., Fritsch H., Schlenck B. et al. Extracelulární mikroprostředí a cytokinový profil ureterovezikálního spojení u dětí s vezikoureterálním refluxem. J Urol 2008; 180: 694–700. DOI: 10.1016/j.juro.2008.04.048

15. Radmayr C., Schwentner C., Lunacek A., Karatzas A., Oswald J. Embryologie a anatomie vezikoureterické junkce se zvláštním zřetelem k etiologii vezikoureterálního refluxu. TherAdv Urol 2009; 1: 243–250. DOI: 10.1177/1756287209348985

16. Jarvelainen H., Sainio A., Koulu M., Wight TN, Penttinen R. Molekuly extracelulární matrix: potenciální cíle ve farmakoterapii. Pharmacol Rev 2009; 61: 198–223. DOI: 10.1124/pr.109.001289

17. Agostiniani R., Mariotti P. Přirozená historie vezikoureterálního refluxu. J Maternal Fetal Neonatal Med 2011; 24 (Suppl 1): 2–3. DOI: 10.3109/14767058.2011.607557.

18. Lu Y., Zhang S., Wang Y., Ren X., Han J. Molekulární mechanismy a klinické projevy vzácných genetických poruch spojených s kolagenem typu I. Výzkum neléčitelných a vzácných onemocnění 2019; 8(2): 98-107. Doi: 10/irdr.5582

19. Gordon MK, Hahn RA kolageny. Cell Tissue Res 2010; 339: 247–257. DOI: 10.1007/s00441-009-0844-4

20. Gelse K., Poschl E., Aigner T. Kolageny – struktura, funkce a biosyntéza. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 1531–1546.

21. Wenstrup RJ, Florer JB, Brunskill EW, Bell SM, Chervoneva I., Birk DE Kolagen typu V řídí iniciaci sestavování kolagenových fibril. J Biol Chem 2004; 279: 53331–53337.

22. Mouw JK, Ou G., Weaver VM Sestavení extracelulární matrice: víceškálová dekonstrukce. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 771–785. DOI: 10.1038/nrm3902

23. Liu X., Wu H., Byrne M., Krane S., Jaenisch R. Kolagen typu III je rozhodující pro fibrilogenezi kolagenu I a pro normální kardiovaskulární vývoj. Proč Natl Acad Sci USA 1997; 94: 1852–1856.

24. Hnědá KL, Cummings CF, Vanacore RM, Hudson BG Budování inteligentních skeletů kolagenu IV na vnější straně buněk. Protein Science 2017; 26: 2151–2161. DOI: 10/pro.1002

25. Kielty CM, Sherratt MJ, Shuttleworth CA Elastická vlákna. J Cell Sci 2002; 115: 2817–2828.

26. Rifkin DB Proteiny vázající latentní transformující růstový faktor-beta (TGF-beta): orchestrátory dostupnosti TGF-beta. J Biol Chem 2005; 280: 7409–7412.

27. Dillon MJ, Goonasekera CD Refluxní nefropatie. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2377–2383.

28. Schnaper HW, Hayashida T., Hubchak SC, Poncelet AC TGF-beta signální transdukce a fibrogeneze mesangiálních buněk. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 284: 243–252.

29. Bottinger EP TGF-beta při poškození a onemocnění ledvin. Semin Nephrol 2007; 27: 309–320. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2007.02.009

30. Lopez-Hernandez FJ, Lopez-Novoa JM Role TGF-beta u chronického onemocnění ledvin: integrace tubulárních, glomerulárních a vaskulárních účinků. Cell Tissue Res 2012; 347: 141–154. DOI: 10.1007/s00441-011-1275-6

Přečtěte si více

Nemoci a škůdci petúnie (22 fotografií): popis a způsoby léčby. Jak postříkat petúnie proti chloróze? Proč listy žloutnou? Jak se vypořádat se škůdci na květinách?

31. Lethias C., Carisey A., Comte J., Cluzel C., Exposito J. Y. Model integrace tenascinu-X v kolagenní síti. FEBS Lett 2006; 580: 6281–6285. DOI: 10.1016/j.febslet.2006.10.037

32. Bristow J., Carey W., Egging D., Schalkwijk J. Tenascin-X, kolagen, elastin a Ehlers-Danlosův syndrom. Am J Med Genet C: Semin Med Genet 2005;139C:24–30.

33. Egging D., van den Berkmortel F., Taylor G., Bristow J., Schalkwijk J. Interakce lidských domén tenascinu-X s molekulami dermální extracelulární matrice. Arch Dermatol Res 2007; 298: 389–396. DOI: 10.1007/s00403-006-0706-09

34. Schalkwijk J., Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G., van Vlijmen IM et al. Recesivní forma Ehlers-Danlosova syndromu způsobená nedostatkem tenascinu-X. N Engl J Med 2001; 345: 1167–1175.

35. Callewaert B., Malfait F., Loeys B., De Paepe A. Ehlers-Danlosovy syndromy a Marfanův syndrom. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 165–189. DOI: 10.1016/j.berh.2007.12.005

36. De Paepe A., Malfait F. Ehlers-Danlosův syndrom, porucha mnoha tváří. Clin Genet 2012; 82: 1–11. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01858.x

37. De Wandele I., Rombaut L., Malfait F., De Backer T., De Paepe A., Calders P. Klinická heterogenita u pacientů s hypermobilitním typem Ehlers-Danlosova syndromu. Res Dev Disabil 2013; 34: 873-881. DOI: 10.1016/j.ridd.2012.11.018

38. Beiraghdar F., Rostami Z., Panahi Y., Einollahi B., Teimoori M. Vezikouretrální reflux v pediatrii se syndromem hypermobility. Nefrotoxické po 2013; 5: 924–927. DOI: 10.5812/měsíčně.10770

39. Robinson PN, Godfrey M. Molekulární genetika Marfanova syndromu a souvisejících mikrofibrilopatií. J Med Genet 2000; 37: 9–25.

40. Mohamed M., Voet M., Gardeitchik T., Morava E. Cutis Laxa. Adv Exp Med Biol 2014; 802: 161–184. DOI: 10.1007/978-94-007-7893-1_11

41. Al-Hakim W., Goldsmith DJ Bilaterální popliteální aneuryzmata komplikující dospělé polycystické onemocnění ledvin u pacienta s marfanoidním habitem. Postgrad Med J 2003; 79: 474–475.

42. Stromme P., Bjornstad PG, Ramstad K. Odhad prevalence Williamsova syndromu. J Child Neurol 2002; 17: 269–271.

43. Pober BR Williams-Beurenův syndrom. N Engl J Med 2010; 362: 239–252. DOI: 10.1056/NEJMra0903074

LÉČBA VESICOURETRÁLNÍHO REFLUXU U DĚTÍ V DOCH
Vezikoureterální reflux (VUR) je jednou z nejčastějších forem urodynamických poruch v dětském věku.
U zdravého člověka se moč pohybuje z ledvin přes močovodu do močového měchýře. Pokud je močový měchýř plný, tlak v něm vzroste a ventil močovodu močového měchýře se uzavře. Proto je zpětný pohyb moči vyloučen. Ale při vezikoureterálním refluxu (VUR) je chlopeň poškozena nebo oslabena a moč proudí zpět směrem k ledvině.
Nejčastěji je tato patologie diagnostikována u dětí mladších 2 let.
V mnoha případech je příčinou refluxu u dítěte zánět. V důsledku toho se ztrácí elasticita tkání ureterálního ústí a chlopeň se přestává uzavírat.
VUR se často vyskytuje v důsledku vrozených anomálií vezikálního ureteru.
Tato porucha urodynamiky hraje hlavní roli při rozvoji chronické pyelonefritidy, jejímž důsledkem je nefrogenní hypertenze, a při oboustranném poškození – chronické selhání ledvin.
Výskyt refluxu se v běžné populaci pohybuje od 0,4 do 1,8 % a u dětí s infekcí močových cest je vezikoureterální reflux zjištěn v 31,1 %
V tomto ohledu je včasná léčba VUR jedním z naléhavých problémů.
Normálně se močovody napojují na močový měchýř tak, že se vytvoří ventilový mechanismus, který brání zpětnému toku moči. V případě různých vrozených patologií a onemocnění močového měchýře, močovodů, močové trubice a nervového systému se chlopňový mechanismus nevytváří nebo přestává fungovat. Moč stoupá močovodem zpět do ledvinné pánvičky a kalichů a dokonce proniká do ledvinové tkáně – parenchymu, což způsobuje chronický zánět – pyelonefritidu a sklerózu ledvinového parenchymu – refluxní nefropatii.
U kterých dětí může být podezření na vezikoureterální reflux? V prvé řadě jsou to děti, které vykazují změny v testech moči, zvýšení teploty, mají tzv. dysurické poruchy, tzn. poruchy močení. Velmi často je u takových dětí zpočátku diagnostikována infekce močových cest. VUR komplikovaný pyelonefritidou s počátečními projevy refluxní nefropatie je často maskován diagnózou: dysmetabolická nefropatie. Je to dáno tím, že laboratorní známky dysmetabolické nefropatie, konkrétně analýza moči na ACSM (antikrystalotvorná schopnost moči) se mění v důsledku poškození buněčných membrán ledvinové tkáně na pozadí refluxní nefropatie (která bylo prokázáno řadou vědeckých studií, včetně naší kliniky). Proto všechny děti s opakujícími se „špatnými testy moči“ a poruchami močení vyžadují pečlivé vyšetření.
Přítomnost VUR lze podezřívat pomocí ultrazvukových dat, spolehlivost dat se zvyšuje při použití dopplerografie (obr. 1), ale nejinformativnější je rentgenová metoda – mikční cystografie (obr. 2). Při cystografii se do močového měchýře bezbolestně zavádí tenkým katétrem kontrastní látka a rentgenové snímky pořízené v klidu i při močení jasně ukazují průnik kontrastní látky do močovodů a do systému renální dutiny (ledvinová pánvička a kalichový systém). Další plán vyšetření závisí na zjištěné patologii a může zahrnovat: laboratorní vyšetření, vylučovací urografii, statickou a dynamickou scintigrafii ledvin, uretrocystoskopii, urodynamické vyšetření a konzultaci s neurologem.
K léčbě VUR se využívá jak konzervativní léčba zaměřená na zlepšení funkce močového měchýře a léčba komplikace VUR – pyelonefritidy, tak i chirurgická léčba k obnovení chlopňového mechanismu v místě vstupu ureterů do močového měchýře. Léčebný plán samozřejmě volí lékař individuálně a závisí na příčinách VUR a stupni VUR zjištěném při vyšetření pacienta.
Různé metody antirefluxních operací jsou zaměřeny na prodloužení submukózního tunelu, tzn. zvětšení intravezikální části močovodu a změna úhlu vstupu močovodu do močového měchýře.
Je třeba poznamenat, že po dlouhou dobu byly hlavními chirurgickými metodami léčby VUR „otevřené“ operace pomocí Cohenovy, Politano-Leadbetterovy metody, kdy je močovod transplantován do nového místa v močovém měchýři za vzniku tzv. – tzv. submukózní tunel, který zajišťuje chlopňový mechanismus, nebo byla použita Gregoire operace, při které je ureter umístěn do řezu ve stěně močového měchýře, aniž by se otevřela jeho dutina. V současné době tyto operace neztratily svůj význam, ale hlavní metodou léčby VUR se stala minimálně invazivní endoskopická korekce.
Endoskopická metoda spočívá v implantaci speciálních preparátů do určitých oblastí ústí močovodu, změně tvaru ústí a úhlu vstupu močovodu do močového měchýře (obr. 3). V závislosti na věku pacienta, stupni refluxu a dalších individuálních charakteristikách odhalených při vyšetření dítěte, body implantace léku a jeho složení. Používají se jak vstřebatelné, tak objem udržující látky. Operace se provádí v krátkodobé anestezii, přes močovou trubici, pomocí speciálního, velmi tenkého endoskopu, který umožňuje provedení operace téměř v každém věku. U závažných VUR může endoskopická intervence vyžadovat opakování, ve vzácných případech otevřenou operaci.
Urologické oddělení krajské klinické nemocnice je vybaveno veškerým potřebným endoskopickým vybavením firmy KARL STORZ (Německo) (obr. 4) lékaři oddělení mají bohaté zkušenosti s prováděním endoskopických operací ke korekci vezikoureterálního refluxu.
Při endoskopické korekci VUR nenastává pro dítě dlouhé a náročné pooperační období s nutností masivní antibakteriální terapie. Děti snadno tolerují operaci bez řezů a jsou rychle propuštěny z nemocnice.
Hlavní věcí je včasné podezření na onemocnění a provedení nezbytného komplexního vyšetření. V budoucnu jsou děti, které podstoupily korekci VUR, sledovány urologem a absolvují léčebné kúry, aby se předešlo komplikacím VUR, které prodělaly, a aby se zabránilo sklerotickým změnám v renálním parenchymu.
Urolog – androlog
urologické oddělení
DOKB PhD A.L. Avrasin