Antibiotikum Tsifran pro cystitidu, účinnost jeho použití

Akutní cystitida (AC) zůstává jednou z nejčastějších bakteriálních infekcí u žen. Včasné a racionální podávání antimikrobiálních léků je v současnosti základem terapie OC. Hlavní cíle užívání antibiotik při OC jsou: prevence vzestupného šíření infekce, prevence relapsů infekce v budoucnu a rychlé zmírnění příznaků onemocnění. Mikrobiologickou vlastností OC, která výrazně zjednodušuje výběr antibiotika, je dobře předvídatelné spektrum potenciálních patogenů. Vzhledem k vysoké rezistenci hlavního patogenu OC E. coli vůči kotrimoxazolu jsou léky volby perorální fluorochinolony. Nejvhodnějšími léky této skupiny, s ohledem na kritéria bezpečnosti a snášenlivosti, jsou norfloxacin, ciprofloxacin a levofloxacin.

Klíčová slova

Plný text

Akutní cystitida (AC) zůstává jednou z nejčastějších bakteriálních infekcí u žen. Neexistují žádné přesné statistiky o prevalenci OC v Rusku. Podle odhadů je prevalence poměrně vysoká a může dosahovat až 36 milionů případů onemocnění ročně (O.B. Laurent, 1999). Prevalence OC se u různých kategorií pacientů významně liší. Mezi faktory, které určují zvýšené riziko rozvoje OC, patří ženské pohlaví, vysoká sexuální aktivita, používání spermicidní antikoncepce, přítomnost patologie močových cest, těhotenství a nízké hladiny estrogenu (menopauza). Recidiva cystitidy může být způsobena mnoha faktory, včetně dědičných. Obecně je incidence tohoto onemocnění u žen 0,5–0,7 epizody onemocnění na ženu za rok [1], incidence OC u dospělých mužů je extrémně nízká a činí 1–6 případů na 8 10 mužů za rok [000]. . Vzhledem k nedostatku dostatečných počátečních údajů není možné provést komplexní hodnocení ekonomických ztrát v Rusku způsobených OC. Bylo zjištěno, že roční náklady na léčbu OC u mladých žen ve Spojených státech jsou poměrně vysoké a dosahují 1 miliardy dolarů. Navíc přímé náklady na jednu epizodu OC dosahují 40–80 USD na pacienta [1]. Při posuzování významu OC však nevystupují do popředí faktory ekonomické, ale faktory zdravotní a sociální. Je to dáno tím, že onemocnění se obvykle vyskytuje u zdravých, práceschopných žen a je vždy doprovázeno klinickými příznaky, často výraznými, což vede k prudkému snížení kvality života pacientek. Pacientky s OC mohou vidět různí specialisté – urologové, terapeuti, porodníci-gynekologové. Léčba tohoto onemocnění se ve většině případů provádí ambulantně. Včasné a racionální podávání antimikrobiálních léků je v současnosti základem terapie OC. Hlavní cíle užívání antibiotik při OC jsou: prevence vzestupného šíření infekce, prevence relapsů infekce v budoucnu a rychlé zmírnění příznaků onemocnění. U OC se volba antimikrobiálního léku v drtivé většině případů provádí empiricky, tzn. bez provedení bakteriologického vyšetření moči, proto je nutné k výběru antibiotika přistupovat zvlášť opatrně. Přístupy k výběru antimikrobiálních léků pro léčbu OC Hlavní požadavky na moderní antibakteriální léky pro léčbu OC v ambulantní praxi jsou: Klinická a mikrobiologická účinnost ověřená klinickými studiemi. Vysoká antibiotická aktivita proti hlavním uropatogenům, nízká úroveň rezistence v regionu. Schopnost vytvářet vysoké koncentrace v moči při perorálním podání. Vysoký bezpečnostní profil. 5. Pohodlí administrace, vysoká compliance. Mikrobiologickou vlastností OC, která výrazně zjednodušuje výběr antibiotika, je dobře předvídatelné spektrum potenciálních patogenů. V 96 % případů je OC způsobena jedním patogenem. Nejběžnějším uropatogenem v Rusku je Escherichia coli, která je izolována od 85 % pacientů (obr. 1). Jiné mikroorganismy způsobují OC mnohem méně často. Konkrétně Klebsiella pneumoniae byla izolována u 6 % pacientů s OC, Proteus spp. — u 2 %, Staphylococcus spp. — u 2 %, Pseudomonas aeruginosa — u 1 %, Enterococcus spp. – 1 %. Jiné patogeny byly izolovány u 3 % pacientů. V předchozích desetiletích se k léčbě OC úspěšně používaly antimikrobiální léky jako aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) ​​a sulfonamidy (co-trimoxazol), které byly zpočátku účinné proti patogenům OC. Hlavním důvodem, který výrazně omezil použití těchto léků, byl růst rezistence u patogenů způsobujících infekce močových cest (UTI), včetně patogenů způsobujících OC. Nejsměrodatnější směrnice pro léčbu UTI nedoporučují použití kotrimoxazolu jako léku volby u OC, pokud je úroveň rezistence E. coli na toto antibiotikum přesahuje 10–20 % [3, 4]. V oblastech, kde hladiny rezistence na kotrimoxazol překračují prahové hodnoty, by se jako léky volby měla zvážit jiná antimikrobiální činidla, jako jsou fluorochinolony. V Rusku byly nejrozsáhlejší údaje o struktuře patogenů OC a jejich antibiotické rezistenci nashromážděny během multicentrických prospektivních epidemiologických studií UTIAP-1 a UTIAP-2, pořádaných Výzkumným ústavem antimikrobiální chemoterapie (Smolensk) a Vědeckým a Metodické centrum Ministerstva zdravotnictví Ruska pro sledování antibiotické rezistence. Charakteristickým rysem těchto studií bylo použití standardizované metody bakteriologického vyšetření moči a studium citlivosti mikroorganismů. Kmeny odebrané ve výzkumných centrech byly převezeny do centrální laboratoře Výzkumného ústavu antimikrobiální chemoterapie k opětovné identifikaci a stanovení citlivosti na antibakteriální léčiva. Bylo provedeno hodnocení citlivosti mikroorganismů na hlavní antibiotika používaná k léčbě UTI. Četnost izolace rezistentních kmenů je uvedena v tabulce. 1. Beta-laktamy Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) ​​již dávno ztratily svůj význam pro léčbu OK kvůli vysoké úrovni rezistence uropatogenů. Asi 25 % uropatogenních kmenů E. coli byly rezistentní na ampicilin a cefalosporiny první generace již na počátku 1990. let [5]. V současnosti tato úroveň přesahuje 40 % jak ve Spojených státech, tak v evropských zemích [6]. E. Stabilita. coli izolovaných od pacientů s UTI v Rusku, na aminopeniciliny je 37,1 % (viz. Tabulka. 1), který neumožňuje použití aminopenicilinů k léčbě OC. Citlivost uropatogenů na amoxicilin/klavulanát je výrazně vyšší než na ampicilin nebo amoxicilin. I přes relativně nízkou úroveň rezistence (2,6 %) je však v Rusku poměrně hodně kmenů, které jsou vůči tomuto antibiotiku středně odolné – 12,5–13 %. V tomto ohledu nemusí být klinická a mikrobiologická účinnost tohoto antibiotika pro léčbu UTI dostatečně vysoká. Klinické studie srovnávající β-laktamová antibiotika a fluorochinolony zjistily, že β-laktamy mají horší klinickou a mikrobiologickou účinnost než fluorochinolony, zvláště jsou-li předepisovány v krátkých 3–5denních cyklech [3]. Kromě toho b-laktamy produkují nižší koncentrace v moči než fluorochinolony, takže b-laktamy musí být užívány 3-4krát denně, aby se udržely optimální koncentrace v moči. Perorální cefalosporiny druhé a třetí generace zůstávají poměrně nákladnou možností léčby OC, která je 2–3krát vyšší než náklady na terapii fluorochinolony. B-laktamy by proto měly být považovány za alternativní léky v léčbě OK, které je vhodné předepisovat v případech alergie na fluorochinolony, nebo v léčbě některých skupin pacientů (děti, těhotné ženy), pro které je použití fluorochinolonů kontraindikováno. Sulfamethoxazol/trimethoprim (co-trimoxazol) Až do 90. let 5. století byla rezistence na kotrimoxazol mezi patogeny způsobujícími komunitní infekce močových cest nízká a nepřesahovala 5 % [XNUMX]. V posledních 10-15 letech je však zřetelný trend ke zvyšování rezistence uropatogenních E. coli na kotrimoxazol. Ve Spojených státech vzrostla rezistence na toto antibiotikum za posledních 20 let ze 7 na 18–20 % [5]. Podobný vzorec byl nalezen ve Velké Británii a Kanadě [7]. V Rusku odpor E. coli izolovaných od dospělých pacientů s OC je 21 %. Je zřejmé, že úroveň rezistence k tomuto antibiotiku přesáhla kritickou úroveň 10-20 %, což neumožňuje považovat tento lék za terapii volby pro OC. Tabulka 1. Rezistence na perorální antibiotika E. coli izolované od pacientů s ambulantní infekcí močových cest, podle studií UTIAP-1 a UTIAP-2 (Rusko, 1999-2001), % Antibiotická infekce močových cest u dospělých (n=428) Ampicillin (amoxicilin) ​​37,1 Amoxicilin/klavulanát 2,6 ,2,4 Cefuroxim 21 Co-trimoxazol 1,2 Nitrofurantoin 6,9 Kyselina nalidixová 4,3 Ciprofloxacin 4,3 Norfloxacin 0 Fosfomycin 92,91 Nitroxolin XNUMX* * Frekvence izolace necitlivých kmenů (rezistentní + středně odolné). Obr. 1. Struktura patogenů způsobujících akutní nekomplikovanou cystitidu u ambulantních pacientů podle studií UTIAP-1 a UTIAP-2 (Rusko, 1999-2001). Obr. 2. Distribuce MIC nitroxolinu pro E. coli izolované od pacientů s nekomplikovanými UTI, Rusko, 2000-2001. (tečkovaná čára označuje hraniční koncentrace nitroxolinu). Tabulka 2. Souhrnná data získaná z porovnání účinnosti a bezpečnosti různých fluorochinolonů v ekvivalentních denních dávkách v OC Srovnatelné fluorochinolony Účinnost Bezpečnější lék Studie Sparfloxacin a ofloxacin Žádné významné rozdíly Ofloxacin Henry, 1998 Regular ciprofloxacin a ciprofloxacin s opožděným uvolňováním, ciprofloxacin D Henryk Regularprofloxacin D 2002 Fleroxacin a ciprofloxacin ”” Ciprofloxacin Iravani, 1993 Ciprofloxacin a norfloxacin ”” Bez významných rozdílů Iravani, 1995 Rufloxacin a pefloxacin ”” Pefloxacin Jardin, 1995 Ciprofloxacin a ofloxacin ”” McCarty1999” Ciarty Gemifloxacin a ”” Žádné údaje Naber, 2000 Ciprofloxacin Lomefloxacin a norfloxacin ”” Norfloxacin Neringer, 1992 Nicolle, 1993 Ofloxacin a levofloxacin ”” Levofloxacin Richard, 1998” Gatifloxacin a ciprofloxacin je jeden z 2002trofurantu datXNUMXtrofXNUMX nejstarší antimikrobiální léky , jehož úroveň odolnosti zůstává již několik desetiletí nízká. V evropských zemích a USA rezistence uropatogenních E. coli na nitrofurantoin nepřesahuje 1–2 % [6]. Podle našich údajů v Rusku odpor E. coli izolovaných od pacientů s OC, na nitrofurantoin je 1,2 % (viz. Tabulka. 1). Široké použití nitrofurantoinu pro léčbu OC je omezeno řadou nevýhod, které jsou tomuto léčivu vlastní. Nitrofurantoin poměrně často způsobuje vývoj nežádoucích reakcí, jejichž závažnost se pohybuje od mírných až po smrtelné. Frekvence posledně jmenovaných může dosáhnout 1 % [8]. Zvláštní pozornost si zaslouží nežádoucí reakce z dýchacího traktu, protože jejich výskyt může vést k rozvoji kritických stavů. Frekvence jejich rozvoje je poměrně vysoká – 1 případ na 5000 pacientů během jedné terapie a 1 případ na 716 pacientů při dlouhodobé (10 a více kúry) terapie [9]. Nitrofurantoin je jednou z nejčastějších příčin polékové hepatitidy (obvykle aktivní chronické, méně často akutní). Byly popsány fatální následky nitrofurantoinem indukované hepatitidy [10]. Nitrofurantoin (kromě makrokrystalického nitrofurantoinu) se musí užívat alespoň 4krát denně, aby se udržely terapeutické koncentrace v moči. Nitrofurantoin, na rozdíl od fluorochinolonů nebo kotrimoxazolu, nelze použít ke krátkodobé léčbě OC. Minimální doba jeho jmenování by měla být 7 dní. Nitroxolin Nitroxolin je zastaralé močové antiseptikum, které se ve většině zemí světa nevyrábí více než 20 let. Vzhledem k tomu, že se tento lék stále používá v Rusku a zemích SNS, provedli jsme studii citlivosti uropatogenů na nitroxolin během projektů UTIAP-1 a UTIAP-2. Získaná data umožňují konstatovat, že 92,9 % uropatogenních kmenů E. coli nejsou citlivé na toto antibiotikum. Jak je vidět z Obr. 2, ukazující rozložení minimální inhibiční koncentrace (MIC), téměř celá populace E. coli je středně odolná vůči nitroxolinu, což na jedné straně ukazuje na nízkou mikrobiologickou aktivitu léčiva a na druhé straně na nedokonalost kritérií pro interpretaci citlivosti. V literatuře nejsou prakticky žádné popisy farmakokinetických parametrů tohoto léku a zůstává nejasné, jak vysoké koncentrace nitroxolinu v moči vytváří a jak aktivní jsou jeho metabolity vylučované ledvinami. Nejvýznamnějším argumentem ve prospěch upuštění od používání nitroxolinu je nedostatek přesvědčivých studií o jeho klinické nebo mikrobiologické účinnosti u OK a jiných forem UTI. Nefluorované chinolony Díky vývoji pokročilejších léků – fluorochinolonů, v současnosti poklesl zájem o nefluorované chinolony jako léky pro léčbu OK. Při prakticky stejné ceně jsou nefluorované chinolony horší než fluorované chinolony v mikrobiologické aktivitě a farmakokinetických vlastnostech. Studie provedené v Evropě ukazují, že až 17 % uropatogenních E. coli je odolných vůči kyselině nalidixové [7]. E odpor. coli, která způsobuje OC, na nalidixové a pipemidové kyseliny v Rusku je relativně nízká – 6,9 a 6,1 % (viz. Tabulka. 1). V řadě měst Ruské federace (například v Petrohradu) však dosahuje 16–17 %. Významnou nevýhodou nefluorovaných chinolonů je jejich nízká aktivita proti patogenům, jako je S. saprophyticus. Pro udržení adekvátních koncentrací v moči je navíc nutné užívat nefluorované chinolony alespoň 3–4krát denně, což výrazně snižuje compliance pacientů k těmto močovým antiseptikům. Vzhledem k hrozbě rostoucí antibiotické rezistence je nutné vzít v úvahu vlastnost časných chinolonů vyvolat rozvoj rezistence nejen k samotným časným chinolonům, ale i k fluorochinolonům. Fluorochinolony Fluorochinolony se od ostatních antimikrobiálních léčiv zásadně liší mechanismem účinku, který zajišťuje jejich aktivitu proti rezistentním, včetně multirezistentním, kmenům mikroorganismů. Jejich baktericidní působení je způsobeno inhibicí dvou životně důležitých enzymů mikrobiální buňky – DNA gyrázy a topoizomerázy IV, což následně vede k narušení syntézy bakteriální DNA. Fluorochinolony mají široké spektrum účinnosti. Kromě tradiční aktivity třídy chinolonů proti gramnegativním bakteriím z čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp. atd.), jsou také účinné proti řadě grampozitivních aerobních bakterií (Staphylococcus spp.). Fluorochinolony jsou tedy účinné jak proti hlavnímu původci OC (E. coli), stejně jako ve vztahu k jiným, méně běžným patogenům (Klebsiella spp., Proteus spp., S. saprophyticus). Kromě vysoké mikrobiologické aktivity a účinnosti prokázané v četných klinických studiích mají fluorochinolony takové výhody, jako je optimální farmakokinetika pro léčbu UTI, možnost krátkodobé nebo jednorázové terapie, dobrý bezpečnostní profil a vysoká compliance. Všechny tyto výhody jsou předpokladem pro doporučení fluorochinolonů jako léků volby pro léčbu OK. Racionální výběr fluorochinolonů pro léčbu OC V současné době je v Rusku registrováno 9 léků patřících do skupiny fluorochinolonů. Lze předpokládat, že ne všechny tyto léky jsou stejně účinné a bezpečné pro léčbu OC. Abychom vybrali nejvhodnější fluorochinolon, provedli jsme první systematický přehled Cochrane, který porovnával účinnost a bezpečnost různých fluorochinolonů při ekvivalentních denních dávkách při OC [11, 12]. V procesu sestavování systematického přehledu bylo analyzováno 7124 původních tištěných prací (články v časopisech, abstrakta z konferencí, záznamy v bibliografické databázi). K hodnocení bylo vybráno celkem 208 publikací obsahujících data z původních studií srovnávajících fluorochinolony v OC. Po posouzení kvality studií systematický přehled zahrnoval výsledky 11 randomizovaných studií. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce. 2. Jak je vidět z tabulky. 2, systematický přehled studií srovnávajících účinnost a bezpečnost fluorochinolonů u OC identifikoval dva vzorce, které byly společné všem zahrnutým studiím. Za prvé, nebyly nalezeny žádné spolehlivé rozdíly v účinnosti studovaných léků, a to jak z hlediska mikrobiologických, tak z hlediska klinických parametrů účinnosti. Za druhé, existuje řada významných rozdílů v bezpečnostním profilu fluorochinolonů. Posledně uvedené ustanovení se týká jak frekvence nežádoucích příhod obecně, tak přítomnosti nežádoucích příhod z určitého systému nebo orgánu. Například srovnání levofloxacinu a ofloxacinu odhalilo celkově vyšší výskyt nežádoucích účinků s ofloxacinem a srovnání sparfloxacinu a ofloxacinu odhalilo vyšší výskyt fototoxických reakcí. Podle úrovně bezpečnosti lze studované fluorochinolony distribuovat následovně: Norfloxacin = ciprofloxacin > fleroxacin Norfloxacin = ciprofloxacin > ofloxacin > sparfloxacin Levofloxacin > ofloxacin Norfloxacin = ciprofloxacin > lomefloxacin Se srovnatelnými klinickými a mikrofloxacinovými jsou tedy salony srovnatelné klinické a mikrofloxacinové salony ciprofloxacin a levofloxacin. S ohledem na vysokou odolnost hlavního patogenu OC E. coli na co-trimoxazol, léky volby jsou perorální fluorochinolony.